“風”或“濕”，都抵不過免疫系統倒戈一擊_風聞

“風”或“濕”，都抵不過免疫系統倒戈一擊擬南芥

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）大概是生物史上最古老的疾病之一。古生物學家曾在恐龍的化石中發現類風濕性關節炎存在的蛛絲馬跡。而在美國田納西州出土的印第安人骨骸則顯示，早在公元前45世紀，就已經有人類成為了類風濕性關節炎的患者。

類風濕性關節炎會讓患者承受巨大的疼痛，還會讓關節僵硬變形，因此對社會有不小的影響。在有完善的現代醫學記錄之前，藝術和文學作品中也有類風濕性關節炎的體現。巴洛克畫派的代表人物之一彼得•保羅•魯本斯在著名畫作《三美神》中，就很有可能描繪了類風濕性關節炎的症狀。在畫中，最左邊的一位美神的右手手指出現了明顯的變形，鑑於一般的外傷和疾病不會影響所有手指，所以很多醫學史學家認為這幅畫是在相當寫實地表現類風濕性關節炎。

醫學史學家懷疑，魯本斯的名畫《三美神》中描繪了類風濕性關節炎的症狀。圖片來源：參考資料[4]

流動無狀，來去無蹤

在現代科學產生之前，人類對疾病的解釋來自感官和本能的直覺。因為不同地區的人類仍屬同一物種，神經功能和認知能力相仿，足以抵消文化和生活環境帶來的影響，所以不同地區的傳統醫學在對疾病的解釋上也有驚人的相似性。

英語裏，風濕病（rheumatism）來自希臘語詞根“rheuma”，意為流動（或運動），尤其是指在身體的不同部位間流動。一般認為，借用運動來描述疼痛的是古希臘著名醫學家蓋倫[1,2]，他首先使用了風濕這個詞。蓋倫繼承了希波克拉底的體液學説，認為人體內有四種體液，這四種體液如果失去平衡，就會造成疾病（這種説法完全可以在中醫理論中找到對照）。此後的醫生認為，體液在身體中流動，並在關節中過度積累，就會導致疼痛。

與之類似，中醫同樣注意到了關節疼痛來去無蹤，轉移迅速的特點，並用常見的自然現象“風”來形容它。《素問・風論》描述：“風者，善行而數變”。在中醫的描述中，有大量的疼痛被稱為“風”，比如痛風和頭風。而蓋倫理論中流動的液體也可以在中醫中找到對應，也就是象徵水分的“濕”。《黃帝內經》和成書於西漢早期的《神農本草經》都分別提到了“風”和“濕”，不過作為兩個不同的病因。直到東漢末年的《金匱要略》裏，作者張仲景才把關節痛和發熱等症狀統稱為“風濕”。[3]

傳統醫學理論的論證往往混雜了因果，形成循環論證。比如，這些理論會根據症狀的表現將某種自然元素或自然現象附會在一起，並將之作為病因。在這種情況下，西方和中國的傳統醫學都把濕度和氣温作為風濕病的起因。而現代醫學中，風濕病涵蓋了一大類疾病，類風濕性關節炎是其中之一。

類風濕性關節炎和痛風，不是一種病一般認為，類風濕性關節炎在現代醫學中的描述出現於1800年，由法國醫生奧古斯丁•朗德雷-博韋（Augustin Jacob Landré-Beauvais）完成。那一年朗德雷-博韋只有28歲，在一家收容所工作。他收治了很多關節劇烈疼痛的病人。當時的醫生已經知道，痛風也會產生劇烈的關節疼痛。但朗德雷-博韋發現，自己的病人大多數是窮人，女性居多。這大概也是他作出新發現的原因——在那個年代，醫生們一般只關注富有的男性病患。朗德雷-博韋注意到了這種新疾病和痛風的區別，但仍錯誤地認為它和痛風關係緊密，所以將之命名為“原發性衰弱痛風”（Primary Asthenic Gout）。

第一個真正區分痛風和類風濕性關節炎的是英國醫生阿爾弗雷德•加羅德（Alfred Garrod）。加羅德曾經分析過痛風患者的血清，發現其中含有過量的尿酸，但有些被診斷為“痛風”的病人身上則沒有這種現象。他把這些病人所患的疾病重新命名為“風濕性痛風”（Rheumatic Gout）。[4]此後，加羅德的第四個兒子阿奇博爾德（Archibald Garrod）進一步對這兩種疾病作了區分，徹底摒棄了“痛風”的稱謂，第一個使用了類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）作為疾病的名稱。

即使這些先驅正確認識到了類風濕性關節炎的地位，但卻沒有足夠的知識和工具研究這種疾病的本質，所以自然都想不出什麼像樣的治療方法。長期以來，西方一直採用放血療法和水蛭吸血法來治療類風濕性關節炎——這是19世紀前的西醫們在面對腫脹的身體和猜測體液失衡時萬用的療法。除此之外，他們還給病人餵了不少金屬和非金屬元素（比如金、鉍和砷）。這不僅對病人毫無幫助，還會帶來明顯的副作用。

放血療法曾是西方醫學最常動用的手術。畫家：James Gillary，圖片來源：Wellcome Library

發現“物質X”真正意義上的治療方法出現在20世紀20年代的一次意外的醫學觀察。[5]

1928年，出生於匹茲堡的美國醫生菲利普•亨奇（Philip Showalter Hench）成為梅奧醫院風濕科的主任。當時，醫學界對風濕瞭解甚少，大體上認為這是由某種病原體導致的傳染病。所以，風濕科被稱為“梅奧醫院的軟肋”。

亨奇一開始對怎麼治療類風濕性關節炎也毫無頭緒。直到1929年4月的一天，他接診了一位同行病人。這位65歲的醫生得了黃疸，奇怪的是，他的類風濕性關節炎症狀也消失了。亨奇只用了4周時間就治好了他的黃疸，而他的類風濕性關節炎症狀在接下來的7個月的時間裏也沒再出現。到了1933年，亨奇發現了7個類似的案例。1938年，他已經收集了38個黃疸改善類風濕性關節炎的病例。這些病人得黃疸的病因各不相同，但關節炎的症狀都得到改善，而且改善程度只和黃疸的嚴重程度有關。亨奇還發現，懷孕和手術也會減輕類風濕性關節炎的症狀。最後，亨奇發現隨着類風濕性關節炎症狀的改善，病人的過敏現象也緩和了。這點非常重要，因為後來的科學家發現類風濕性關節炎和過敏一樣，是因為自身的免疫系統過於活躍。

根據這些觀察，亨奇開始懷疑當時主流的觀點，也就是類風濕性關節炎是一種傳染病。他認為，類風濕性關節炎是由人體自身的某種物質的失調引起的。亨奇猜測這種物質存在於黃疸病人的膽汁裏，而對孕婦的觀察則讓他猜想這種物質是一種激素。亨奇把這種假想中的物質稱為“物質X ”。

亨奇不知道，它的這種推論後來被證實是錯誤的。所以他想盡了一切辦法用他認為含有物質X的東西治療類風濕性關節炎病人。他讓病人服用膽汁酸鹽，喝人和牛的膽汁，甚至還把黃疸病人的血液輸到風濕病人的身體裏。不過基本都沒有收到效果。

於是，亨奇希望能縮小尋找範圍，搞清楚物質X到底是什麼。然而，這需要大量的化學知識，作為臨牀醫生的亨奇必須要尋找合作者。這時他遇到了梅奧醫院的生理化學教授愛德華•肯德爾（Edward Kendall）。肯德爾曾成功地分離出了甲狀腺素，後來開始研究腎上腺。當時，有幾個原因暗示腎上腺可能和類風濕性關節炎有關。首先，那個時代的科學研究已經發現接受手術的病人在手術後腎上腺會增強活動。此外，缺少腎上腺素的病人會產生和類風濕性關節炎病人類似的疲勞症狀。

亨奇和肯德爾開始着手研究腎上腺分泌的物質。到了1940年，他們提純出28種分泌物，其中有4種會對動物生理造成影響，他們分別為之取名為A、B、E和F。不過，研究過程非常艱苦，提純1克分泌物A需要3000磅的動物腎上腺。他們倆經過研究認為，分泌物E很可能就是他們想找的物質X。不過，他們沒有足夠的力量繼續研究下去。

日漸白熱化的二戰拯救了他們的研究。當時有傳言説，納粹德國給他們的飛行員注射腎上腺激素，這讓他們可以在4萬英尺以上的海拔高度上飛行。而美國的情報機構也發現德國正從阿根廷大量收購牛的腎上腺。於是，美國軍方決定支持研究腎上腺的分泌物。1948年，默克公司和一些科學家合作，終於合成出了9克化合物E。不過此時戰爭已經結束，而且戰爭中關於德國的流言最後被證實是假的。但默克公司為了合成這9克化合物已經花費了1400萬美元，因此他們召集了一羣內分泌學家，想最大程度地利用這些物質。雖然亨奇研究的類風濕性關節炎被認為和內分泌疾病毫無關係，但他還是在幾個月後想辦法搞到了5克化合物E。

亨奇和肯德爾很急切地開始驗證自己的假説。他們選擇了一位29歲的類風濕性關節炎患者，這位患者病情極為嚴重，只能依靠輪椅行動。她已經在醫院呆了兩個月，還聲稱在病好前都不會離開醫院。1948年9月1日，她接受了第一次注射。4天后，她已經可以自己走出醫院了。只用4天時間就讓一個本來此生註定無法離開輪椅的人重獲走路能力，亨奇和肯德爾的工作就像一顆炸彈傳播開來。次年4月，他們公開了16個病例，引起了轟動，《紐約時報》的記者把他們的工作形容為“現代奇蹟”。亨奇隨後把這種神奇的物質X命名為可的松。1950年，亨奇、肯德爾和另一化學家塔德烏什•賴希施泰因（Tadeus Reichstein）共同獲得了諾貝爾生理學及醫學獎。

關於可的松的工作，讓亨奇（左）和肯德爾（右）獲得了1950年諾貝爾生理學及醫學獎。圖片來源：www.japi.org

來自自身的攻擊因為可的松的效果非常驚人，所以醫生開始大量給類風濕性關節炎病人開出這種處方。不過，可的松的副作用也很快顯現。上世紀50年代，陸續有生物學家發現，在使用了可的松後，實驗室動物的抵抗力會減弱。服用可的松的豚鼠如果得了肺結核，病灶會更多，也會更分散。甚至還有些本來不會被肺結核感染的動物在可的松的作用下患病。[6]這表明，可的松可能會壓制免疫反應，而類風濕性關節炎也有可能和過於活躍的免疫系統有關。

當時，人們已經知道了一些免疫系統攻擊自身導致的疾病，比如紅斑狼瘡。因此，陸續開始有人研究類風濕性關節炎是否有類似的病因。1964年，兩位科學家分別提取了類風濕性關節炎病人和健康人的血清，然後把這些血清和一些人類的黏膜細胞混起來。如果血清中的人體抗體在攻擊這些細胞，就會緊緊地結合在細胞中的蛋白質上，並在特殊的處理下發出熒光。如果抗體沒有和細胞發生反應，就會在實驗過程中被洗掉。

研究結果表明，所有健康的血清都沒有讓細胞發光。不過，大約一半的類風濕性關節炎病人的血清讓細胞發出了強烈的熒光。熒光繞着細胞核，形成了一個光環，就像土星周圍的星環。[7]這説明，在相當一部分類風濕性關節炎患者的體內，免疫系統可以產生抗體，攻擊自身的細胞。

實驗證明，有些類風濕性關節炎患者的免疫系統中，產生了攻擊自身細胞的抗體。圖片來源：參考資料[7]

此後，又有科學家用患有類風濕性關節炎的大鼠做實驗，發現了類似的現象。不過直到上世紀90年代，科學界才確認了這種被自己的免疫系統攻擊的蛋白質。進一步研究發現，這些蛋白質其實和出生時的樣子不同，它們的一些原子被刪除了。別小看這幾個原子，它讓蛋白質的電荷發生了變化，在額外的電力的作用下，整個蛋白質會發生改變，甚至還會散架，並且有可能和其他蛋白髮生異常的反應，由正常的身體成分變成了需要被身體清除的目標。[8]

在正常人體內，這一過程只有在身體需要殺死那些必須要殺死的細胞（比如被感染的細胞或癌症細胞）時才會發生，也不會過度激活免疫系統。但是，一些基因變化卻會讓整套系統失控。生物學家通過各種辦法找到了一系列有可能導致類風濕性關節炎的基因變異。它們有的可以刪除更多蛋白質的原子；有的可以讓免疫細胞更有效地接觸到這些蛋白，產生免疫反應；有的則可以加強抗體的生產線，讓免疫系統對自身的攻擊變得更加強烈。當一個人攜帶了這些基因變異後，就很有可能患有類風濕性關節炎。

所以，總體來説，遺傳是類風濕性關節炎的最大病因。研究發現，遺傳組成幾乎完全一樣的同卵雙胞胎患有類風濕性關節炎的一致性是15%到30%，而遺傳組成並不相同的異卵雙胞胎的一致性只有5%。[9]此外，還有研究發現，在類風濕性關節炎的病因中，遺傳因素大約佔到了一半。[10]除遺傳外，吸煙是最重要的致病因素。

雖然沒有證據表明温度和濕度是類風濕性關節炎的病因，但人們總會產生低温和潮濕會導致類風濕性關節炎的感覺。這很可能是因為低温和高濕會加重關節炎的症狀。日本的科研人員研究了京都大學附屬醫學院關節炎研究中心的2131名患者，發現低氣壓會讓病人的腫脹和疼痛感更加嚴重。[11]因為低壓經常在陰雨氣候中出現，所以這項研究符合人們普遍的感覺。“我的關節能預測天氣”從此有了科學依據。

為什麼低氣壓會讓類風濕性關節炎的症狀更嚴重？有幾種可能的解釋。外部氣壓可以在皮膚上形成壓力，“摁住”腫脹的關節。氣壓降低往往意味着腫脹會變得更嚴重，並讓神經感受的疼痛更強烈。而且，關節膨大以後，會有更多的免疫細胞湧進來，釋放炎症分子。還有一些研究發現控制關節疼痛的神經在低氣壓下會變得更加活躍。不過這並不代表低壓是類風濕性關節炎的病因，甚至不意味低壓讓類風濕性關節炎惡化。還有一些醫生認為，温度會影響人們的生活方式，並間接影響類風濕性關節炎的症狀。冬天，人們的活動會減少，還經常長時間保持一個姿勢。久坐後的關節會變得更加僵硬，有時候疼痛感也會更強。[12]

所以，和外部環境相比，類風濕性關節炎的罪魁禍首還是身體自己。可能出乎古代那些融會貫通的醫學哲學大師們的預料，無論風還是濕，對人體的影響都抵不過免疫系統的倒戈一擊。（編輯：odette）

説明：本文所寫疾病為“類風濕性關節炎”（rheumatoid arthritis），此前誤為“風濕性關節炎”，感謝@無鹽生 @右京樣一 等網友指正