諾獎官方權威解讀：為什麼生理獎授予研究細胞感氧機制的科學家_風聞

10月7日消息，據國外媒體報道，北京時間10月7日17點30分，丹娜·法伯癌症研究所的威廉·凱林（William G. Kaelin）教授、牛津大學的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）教授以及約翰霍普金斯大學的格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）教授獲得2019年度諾貝爾生理醫學獎，以表彰他們在理解細胞感知和適應氧氣變化機制中所作的貢獻。

以下為諾貝爾官方對他們貢獻獲獎的解讀：

動物需要利用氧氣把食物轉化為能量。幾個世紀以來，人們已經瞭解了氧的重要性，但對於細胞如何適應氧氣濃度變化仍然未知。

凱林、拉特克利夫以及和塞門扎三位教授發現了細胞如何感知和適應供氧變化。他們發現了調節基因活動以應對不同供氧水平的分子機制。

今年諾貝爾生理學獎得主的重大發現揭示了生命中最重要適應性過程之一的內在機制，為我們理解供氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為對抗貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

處於核心地位的氧

氧氣佔地球大氣的五分之一。氧是動物生命所必需的:所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，以便將食物轉化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學獎得主奧托?瓦爾伯格(Otto Warburg)指出，這種轉化是酶促反應過程。

在進化過程中，動物形成了確保向組織和細胞進行充足供氧的身體機制。頸動脈體與頸兩側的大血管相鄰，含有特殊細胞來感知血液中的氧含量。1938年的諾貝爾生理學學獎被授予比利時醫學家柯奈爾?海門斯（Corneille Heymans），以表彰其發現動物通過頸動脈體感知血氧水平並與大腦直接交流來控制呼吸頻率。

缺氧誘導因子（HIF）的發現

除了頸動脈體調節呼吸的作用之外，動物對於供氧還有其他基本的生理適應機制。缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平的升高，從而刺激骨髓生成更多的紅細胞。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知，但這一過程本身是如何受氧氣水平控制仍是一個謎。

塞門扎研究了EPO基因以及如何受不同氧氣水平的調控。通過對轉基因小鼠進行實驗，塞門扎發現位於EPO基因旁的特定DNA片段傳導了細胞對缺氧的反應。拉特克利夫也研究了EPO基因的在不同氧氣水平下的調節機制。兩個研究小組都發現，幾乎所有組織中都存在氧氣感知機制，並不僅限於通常產生EPO的腎臟細胞中。這些重要的發現表明，這種氧氣感知機制在不同種類細胞中是普遍存在的。

塞門扎希望找出介導這種反應的細胞成分。在培養的肝細胞中，他發現了一種與特定DNA片段結合的蛋白質複合物，並會隨着氧濃度的改變發生相應的改變。他稱這種複合物為缺氧誘導因子(HIF)。1995年，塞門扎開始了對HIF進行廣泛研究，並完成了對編碼HIF的基因進行鑑定等一系列關鍵發現。其發現HIF由兩種不同的蛋白質組成，為轉錄因子HIF-1α 和 ARNT。現在，研究人員可以開始深入瞭解哪些額外的因素涉及其中，以及整個機制是如何起作用的。

意想不到的VHL

當氧含量很高時,細胞中的HIF-1α很少。然而當氧含量很低,細胞中HIF-1α的含量增加,從而調節EPO基因以及其他含有HIF結合DNA片段的基因。一些研究小組均表明， HIF-1α在正常情況下會迅速降解，但在缺氧條件下會防止降解。在正常的氧含量條件下,蛋白酶體（proteasome）會降解HIF-1α, 以色列科學家阿龍·切哈諾沃（Aaron Ciechanover）、阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和美國科學家歐文·羅斯（Irwin Rose）也因發現這一機制而被授予2004年諾貝爾化學獎。在這種情況下，一種稱之為泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白質中，因此泛素是蛋白酶體降解蛋白質的標記。泛素如何根據氧含量高低與HIF-1α相結合仍然是一個核心問題。

答案來自一個意想不到的方向。大約在塞門扎和拉特克利夫研究EPO基因調節機制的同時，癌症研究者凱林正在研究遺傳性腫瘤綜合徵 (VHL病)。這種遺傳性疾病導致VHL基因出現突變的家族成員罹患某些癌症的風險顯著增加。凱林證明VHL基因編碼了一種可以預防癌症的蛋白質。凱林還證實，缺乏VHL基因功能的癌細胞通常表現出異常高水平的缺氧調節基因；但當VHL基因被重新引入癌細胞時，其又恢復了正常水平。這是一條重要的線索，表明VHL基因在某種程度上參與了對缺氧反應的控制。來自幾個研究小組的其他線索表明，VHL是用泛素標記蛋白質的複合體一部分，從而將蛋白質標記為可被蛋白酶體降解。而拉特克利夫和他的研究小組發現了其中關鍵:證明在正常氧含量條件下，VHL可以與HIF-1α相互作用並是後者降解所必需的，從而作出HIF-1α和VHL之間存在聯繫的結論。

圖示：細胞氧感機制示意圖

氧含量的調節作用

自此各種影響因子均已經就位，但科學家對於氧含量如何調節VHL和HIF-1α之間的交互仍然知之甚少。研究的重點集中在依賴於VHL完成降解的HIF-1α特定部分。凱林和拉特克利夫都懷疑感知氧氣變化的關鍵位於這種蛋白質的某個位置。2001年,在兩篇同時發表的文章中二人均表明,在正常氧含量條件下,羥基被添加到HIF-1α兩個特定位置(圖1)。這種蛋白質修飾叫做脯氨酰羥化,使VHL能夠識別並與HIF-1α結合,從而解釋了細胞在正常氧含量條件下如何通過對氧敏感的酶來控制HIF-1α的快速降解。拉特克利夫等人的進一步研究確定了起作用的脯氨酰羥化酶，同時表明, HIF-1α的基因激活受氧依賴性羥基化作用的調節。現在，這些諾貝爾生理學獎獲得者闡明瞭細胞感知氧的機制，並展示了整個工作原理。

對生理學和病理學的影響

由於上述三位諾貝爾獎得主的開創性工作，我們對不同氧含量如何調節基本生理過程有了更多瞭解。氧感機制允許細胞在肌肉進行劇烈運動等缺氧水平下更好地進行新陳代謝。氧感控制的適應過程還包括新血管的生成和紅細胞的產生。我們身體的免疫系統和許多其他生理功能也被受到氧氣感知機制的微調。在胎兒發育過程中，氧感機制對控制正常血管的形成和胎盤的發育至關重要。

圖示：理解細胞氧感機制在生理學和病理學研究均有着重要意義

氧感機制也是許多疾病的核心因素。例如，慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而導致嚴重貧血。如前所述，促紅細胞生成素由腎臟細胞產生，對控制紅細胞的形成至關重要。此外，氧調節機制對於癌症治療也有着重要作用。在腫瘤中，氧調節機制被用來刺激血管形成並重塑代謝，從而使得癌細胞有效增殖。目前學術實驗室和製藥公司正在積極開發能夠通過激活或阻斷氧感機制來干預不同疾病狀態的新型藥物。

2019年度諾貝爾生理學獎得主簡介：

威廉·凱林（William G. Kaelin），1957年出生於美國紐約。曾獲杜倫杜克大學的醫學博士學位，在巴爾的摩約翰霍普金斯大學和波士頓達納-法伯癌症研究所接受了內科和腫瘤學專科培訓。其在達納-法伯癌症研究所建立了自己的研究實驗室，並於2002年成為哈佛醫學院教授。自1998年起，凱林也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），1954年出生於英國蘭開夏郡。曾在劍橋大學的岡維爾和凱斯學院學習醫學，並在牛津大學接受了腎病學專業培訓。其在牛津大學建立了一個獨立的研究小組，並於1996年成為正式教授。拉特克利夫為倫敦弗朗西斯克裏克研究所(Francis Crick Institute)臨牀研究主任，牛津塔吉特發現研究所(Target Discovery Institute)主任，路德維希癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)成員。

格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza），1956年出生於美國紐約。曾在波士頓哈佛大學獲得生物學學士學位。1984年獲得費城賓夕法尼亞大學醫學院醫學博士學位，並在杜倫的杜克大學接受了兒科專家培訓。其曾在巴爾的摩約翰霍普金斯大學接受博士後培訓，並在那裏建立了一個獨立的研究小組。1999年，塞門紮成為約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)全職教授，自2003年起擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管研究項目主任。