中山醫院樊嘉團隊新突破刊《細胞》：揭示我國肝癌突變譜特點，分子分型可精準提升療效_風聞

來源：上觀新聞 2019-10-9

中國科學家肝癌研究實現全新突破。今天上午，復旦大學附屬中山醫院傳出消息：中國科學院院士樊嘉教授領銜團隊，歷時三年發現的最新成果“乙肝相關肝細胞癌的整合蛋白質基因組學特徵”於10月3日刊於國際頂級生物醫學期刊《細胞》。

研究首次揭示了我國肝癌與西方肝癌突變譜的不同，並提示肝癌患者按照分子分型可分為代謝驅動型、微環境失調型、增殖驅動型，分子分型的預後價值可能超過目前臨牀常用的表象分型。“未來分子分型將可指導臨牀分類精準治療肝癌患者，實現更好療效。”樊嘉説。

首次“多組學、多層次、多維度”系統分析 

我國是肝癌大國。數據顯示，肝癌是我國發病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年超過一半的新發和死亡肝癌病例發生在中國，其中約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染。

樊嘉院士團隊聯合中科院上海藥物研究所周虎研究員、上海生物化學與細胞生物學研究所高大明研究員等，藉助大規模蛋白質基因組平台，首次實現了對乙肝相關肝癌“多組學、多層次、多維度”系統性分析，這為更深入探索肝癌發生發展機制、指導肝癌的個體化精準診療帶來曙光。

我國肝癌突變譜特點：中草藥馬兜鈴酸致癌

團隊成員、中山醫院高強教授介紹：團隊利用159例手術切除肝癌樣本，全面檢測和分析了基因突變譜、拷貝數變異、表達譜、蛋白質組及磷酸化蛋白質組，通過關聯分析與生物學實驗，解析了肝癌分子特徵和發生發展的機制，同時揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處，提示基於中國人肝癌數據開展臨牀轉化研究的必要性。

我國肝癌突變譜裏，含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”相當明顯。研究發現，35%的肝癌樣本含有馬兜鈴酸誘導的基因突變“指紋”；蛋白質組數據也檢測到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白。馬兜鈴酸突變“指紋”與腫瘤突變負荷（TMB）增高和微環境免疫耐受顯著相關，這提示了免疫治療對該類患者具有潛在臨牀價值。

樊嘉補充，我國相當一部分乙肝患者曾接受過中醫藥治療，中藥的不當使用與肝癌的發生發展具有一定的相關性。考慮到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用，建議在臨牀上應謹慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。

三種分子分型，將為精準診治指明方向

此次研究還發現，肝癌mRNA表達和蛋白表達的相關性僅為0.54，約20%蛋白質對基因拷貝數變異產生了顯著“對沖效應”。周虎介紹，肝臟是人體最主要的代謝器官，擔負着生物轉化、合成、解毒等重要功能，這一研究系統提示了代謝異常在肝癌發生發展中的重要作用，發現代謝相關蛋白質的變化，是肝癌和非肝癌組織最大的差異，並與有/無“門靜脈癌栓”這一肝癌特殊臨牀特徵密切相關。

“目前臨牀針對肝癌的分型主要是表象分型，即腫瘤大小、數量等。我們常常發現，大的腫瘤未必療效不好，小的腫瘤也不一定治療更樂觀。分子分型便解釋了這一現象。”專家表示。研究提示肝癌患者可分為三個亞型，即代謝驅動型、微環境失調型和增殖驅動型。三個亞型患者的臨牀預後和潛在治療靶點顯著不同，這其中，代謝驅動型療效最樂觀、增殖驅動型療效最不理想，預後也最差。今後結合分子分型，有望為肝癌的預後判斷提供精準指導。

樊嘉院士、周虎研究員、高大明研究員為本文共同通訊作者，中山醫院高強教授、董良慶博士、中科院上海藥物研究所朱洪文博士等為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學基金委、科技部、中科院先導計劃和上海市科委的大力資助。另悉，中山醫院近一年多來與外院單位合作，連續2篇研究論文發表在《自然》雜誌主刊上，最近發表的這篇《細胞》論文是一項重大研究突破。

（圖片來源：中山醫院 提供）