吸煙為何增加糖尿病風險？科學家們也許找到了關鍵_風聞

報道 | 學術經緯

説到吸煙有害健康，很多人第一反應想到的是肺癌，其實還有其他疾病和吸煙有關，比如糖尿病。那吸煙為何會增加糖尿病風險呢？請看最新的科學研究。

吸煙有害身體健康。説到吸煙的危害，很多人會想到肺癌，這當然不假。不過吸煙還和很多其他疾病有關。譬如科學家們很早就發現，**尼古丁的攝入會改變人體的葡萄糖代謝，增加罹患糖尿病的風險。今天最新上線的一篇《自然》論文，則在分子生物學的層面上找到了將尼古丁攝入和糖尿病風險進行聯繫的關鍵蛋白。**該研究也登上了本期《自然》的封面。

圖片來源：《自然》；作者：Ian Tragen

這項研究由西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的一支團隊主導，他們的研究對象是一個叫做TCF7L2的轉錄因子。**先前的研究發現，這個轉錄因子參與調控了胰島素的分泌，與糖尿病有很大的關聯。**具體來看，它能促進一種叫做GLP-1的激素的分泌，後者可以促進胰島素的產生。而GLP-1與其受體的結合又會反過來激活TCF7L2，形成一個正反饋的循環。

研究人員們發現，這個與糖尿病有關的轉錄因子，還會在一個叫做“內側繮核”（medial habenula，縮寫mHb）的特殊腦區表達。有意思的是，這個腦區和尼古丁的攝入息息相關——裏頭的許多神經元都表達有煙鹼乙酰膽鹼受體。難道TCF7L2，會是把吸煙和糖尿病聯繫起來的關鍵嗎？

為了測試這個想法，研究團隊決定研究TCF7L2在這個腦區內的功能。他們設計了兩種基因受改造的小鼠，一種全身組織裏的TCF7L2功能會受影響，另一種的影響範圍僅限於這個腦區。研究發現，與對照組相比，這兩種TCF7L2功能受影響的小鼠，尼古丁攝入水平都會增加。

對此，研究人員們也做出瞭解釋：與尼古丁結合後，煙鹼乙酰膽鹼受體會讓神經元產生“厭惡”反應，限制尼古丁的攝入。而如果尼古丁水平過高，這種受體就會變得“不敏感”，導致過量攝入尼古丁。TCF7L2的作用，就是協助這些受體恢復“敏感性”。

然而，研究人員們隨後卻觀察到了一個出乎他們意料的現象。通常來講，攝入尼古丁會帶來“高血糖反應”。但在這些小鼠中，儘管攝入了大量的尼古丁，它們體內的高血糖反應卻得到了一定程度上的抑制。用美國國立藥物濫用研究（NIDA）所配新聞稿裏的一句話説，這似乎能避免 “出現糖尿病相關的血糖水平異常”。後續的研究解釋了背後的機理，尼古丁攝入造成的血糖升高，原來還依賴於TCF7L2的正常功能。

本研究的圖示（圖片來源：參考資料[2]）

綜合來看，TCF7L2能夠通過促進對尼古丁的厭惡反應，減少對尼古丁的依賴。但與此同時，它也會促進尼古丁帶來的高血糖反應。為了證明這個腦區的確會直接對胰腺造成影響，研究人員們又做了一個精妙的實驗。他們在小鼠的胰臟內注射入了一種特殊的病毒，它能沿着相連的神經一路傳染，並表達綠色熒光。實驗結果也證明，這些熒光最終也出現在了mHb腦區，表明存在一條直通胰臟，影響血糖代謝的神經通路。

研究最後，科學家們做出的一個發現，則給這個模型又增加了額外的複雜性。他們指出，升高的血糖可能會抑制煙鹼乙酰膽鹼受體的功能，從而減少對尼古丁的厭惡感，增加尼古丁的吸收。這反過來又會增強尼古丁帶來的高血糖效應，形成一個循環。“這個意外發現表明在尼古丁使用和2型糖尿病發病之間，存在一個關聯。它有望被用於對着兩種情形的預防和治療，”NIDA的主任Nora Volkow博士説道：“上癮是一種大腦疾病。而本研究表明身體的複雜功能是如何精美地相互聯繫，表明我們需要更為整合，更為創新的研究。”

“**我們的發現很重要。****它介紹了一種尼古丁上癮的控制機制，還表明同樣的機制會導致吸煙有關的疾病。**過去，人們覺得這些疾病與煙草在大腦外的作用有關，”本研究的通訊作者Paul J. Kenny教授説道：“這些令人意外的發現表明，至少有一些和尼古丁致病有關的機理在腦部出現，且與尼古丁上癮使用的是同一個環路。這也表明煙草導致上癮和導致疾病的機制，在一些情況下可能是相同的。”

《自然》雜誌對本文做了專門評述（圖片來源：參考資料[2]）

《自然》雜誌今日也對這項研究做了專文評述。評述中，作者們指出本研究為“尼古丁參與葡萄糖調控的機制”提出了新的洞見。不過TCF7L2在全身的各個組織中均有表達，它們的作用也同樣有待評估。此外，我們還需要考慮尼古丁本身帶來的應激反應對血糖造成的影響。當然，如果這項小鼠裏的研究能夠在人體內重複，或許能夠幫助我們更好地理解煙草使用與糖尿病之間的關係。

參考資料

[1] Alexander Duncan et al., (2019), Habenular TCF7L2 links nicotine addiction to diabetes, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1653-x

[2] Giuseppe Bruschetta & Sabrina Diano, (2019), Brain-to-pancreas signalling axis links nicotine and diabetes, Nature, https://www.nature.com/magazine-assets/d41586-019-02975-w/d41586-019-02975-w.pdf

[3] Smoke signals: Study shows path linking nicotine addiction to increased risk for diabetes, Retrieved October 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/tmsh-sss101419.php[4] Nicotine addiction linked to diabetes through a DNA-regulating gene in animal models, Retrieved  October 16, 2019, from https://www.drugabuse.gov/news-events/news-releases/2019/10/nicotine-addiction-linked-to-diabetes-through-dna-regulating-gene-in-animal-models 

本文經授權轉載自微信公眾號“學術經緯”。

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