中國科學家首次合作揭秘胃腸道間質瘤惡性進展新機制_風聞

上觀新聞  2019-10-22

人類的惡性腫瘤依據病理學分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型，每一類型腫瘤都有其特定的癌症基因。解放日報·上觀新聞記者獲悉，中國科學院上海營養與健康研究所-長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究員帶領其研究團隊，在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制，鑑定出位於22號染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質瘤惡性進展的重要分子機制，提供了區分間質瘤惡性程度的分子標記物，為間質瘤的精準治療提供了實驗依據。該轉化醫學研究成果於2019年10月22日在國際學術期刊《美國科學院院刊》在線發表。

“20年前就有人推測間質瘤22號染色體存在抑瘤基因，今天終於找到了！”王躍祥説。

16.4%的胃腸道間質瘤患者DEPDC5蛋白失活，促進了間質瘤的惡性進展

胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤，它的主要癌症基因是一個名為KIT的癌基因，但早期間質瘤已經含有KIT基因的突變, 提示從早期間質瘤進展為晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。因此係統解析早期間質瘤進展為晚期間質瘤的分子機制對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大，但間質瘤獨特的生物學特性制約了癌症相關驅動基因的研究。在國際上自間質瘤中細胞遺傳學改變被發現後，其遺傳學變化背後的生物學意義和醫學意義卻未見報道。

中科院上海營養與健康研究所博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導下，在優化新型驅動基因發現的基礎上，通過進一步整合腫瘤驅動基因功能、分子機制和干預策略的研究方法，從生物學角度，建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位於22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時，可以阻止間質瘤的生長。不幸的是，16.4%的胃腸道間質瘤患者中這一蛋白由於其編碼基因突變而處於失活狀態，並且間質瘤惡性程度越高，該蛋白表達量越低。一系列體外、體內實驗表明，DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。“早期間質瘤體積小，生長能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活，間質瘤増殖能力變強，惡性進展。”王躍祥介紹。

與DEPDC5蛋白類似功能的藥物，和目前的靶向藥物聯用產生了1+1>2的效果

目前在臨牀工作中，治療胃腸道間質瘤的一線藥物是靶向作用於其癌基因KIT的格列衞 (術名:伊馬替尼)，格列衞顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期，但在臨牀經常發現格列衞對間質瘤的治療效果存在個體差異，並且其背後的分子機制並未被解析。

王躍祥團隊經過大量的研究工作，發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衞對間質瘤的治療效果。為了讓格列衞對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團隊還進一步探究了這一蛋白的作用機理。並發現，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能，且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學實驗表明，聯用依維莫司和格列衞對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用，即能產生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復格列衞對DEPDC5失活的間質瘤患者的療效，提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者應聯合使用mTOR抑制劑（如依維莫司）和格列衞等靶向藥，這或許將對未來的臨牀應用實踐，具有重要價值的指導意義。