網絡神經科學綜述：網絡模型的三大維度分類圖鑑_風聞

作者|青子

審校|花花

編輯|李倩雨

來源：集智俱樂部

隨着網絡神經科學的發展，網絡模型的建構日漸走向多元化，但模型應用的差異性也使溝通變得困難，為科研合作帶來了障礙。因此，尋找更好的網絡神經科學模型分類方法成為了當下亟待解決的難題。

本文檢驗了網絡神經科學領域中模型的使用情況，提出一種基於三個維度的網絡模型分類方法，並分析了對於模型效度的檢驗目標。本論文主要作者 Danielle Smith Bassett 是一位物理學家與系統神經學家，任教於 University of Pennsylvania， 研究方向主要為通過結合網絡科學的方法理解人腦的學習，以及其他的複雜物理和生物系統。

論文題目：

On the nature and use of models in network neuroscience

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41583-018-0038-8

網絡神經學

一個多世紀以前，卡米洛·高爾基（Camillo Golgi）將切成塊的腦組織浸泡在硝酸銀溶液中，為錯綜複雜的神經細胞形態，取得了最早也是最詳細的觀測記錄。

在這項技術的基礎上，擁有藝術家才華的神經科學家聖地亞哥·拉蒙·卡哈爾（Santiago Ramon y Cajal）繪製了精細的神經元畫像，這些畫像向人們揭示了神經元的獨特之處——每一個神經元細胞在解剖學意義上都可以看作一個獨立單元，單元與單元之間有無數複雜的聯繫。

這種“神經元為基本單位”的思想被稱為神經元學説（The neuron doctrine)。這一學説，對於現代神經科學在神經系統結構及功能上的理解和研究，都有深遠的影響，也為網絡神經科學的發展打下了基礎。 網絡神經科學的研究對象，主要是結構錯綜複雜的大腦。這個學科使用物理等其他領域所開發的工具來研究基於神經現實的網絡系統模型，這些系統能被定義為**獨立功能單元與它們之間的關係，其中單元稱為“節點”，節點間的連接稱為“邊”。**開發並分析網絡模型，能幫助我們理解這些模型代表的真實神經網絡，並對其機制進行解釋和預測。

用於神經系統的網絡模型中，最簡單常見的就是以神經單元為節點，表示它們之間的邊的簡單圖。在此基礎上，可以為邊添加權重，為節點添加值，或是顯性的函數來表現其動力學特徵。

一個簡單圖可以再次概括抽象，成為單條邊可以連接任意個節點的超圖，或是新單元由多個基本單元組成的單純復形。多層網絡可以用來表示彼此相連的多個網絡集，動態網絡可以用來表示網絡系統形態隨時間的變化。

 網絡模型支持許多量化分析的方法。最常見的，就是**通過 N x N 鄰接矩陣 （adjacency matrix）進行成對比較（pair-wise comparison）。鄰接矩陣的結構，能夠進一步用一套叫做圖論（graph theory）**的數學方法進行描述與推導。除此之外，也可以對於簡單圖進行抽象概括後再分析（如超圖或單純復形），或使用不依靠圖論的分析方法。

 下圖展示了一些網絡神經科學模型中常用的測量方法：

度（degree）：從一個給定節點出發的邊的數量聚類（clustering）：節點聚類的傾向，計量上與邊組成的三角結構的數量相關空洞（cavities）：節點之間沒有連接，信息不能直接流通的局部區域樞紐度（hubness）：節點對其他節點的影響路徑（paths）：可供信息傳輸的路徑社區（communities）：局部密集互聯的節點組捷徑（shortcuts）：讓信息更直接地傳輸於部分節點間的邊，或能標識較高的全局信息傳輸效率核心-邊緣結構（core-peripheral structure）：一種網絡結構，對於稀疏連接的區域之間來往的信息，可更有效地進行局部整合。

除了以神經元為單位，網絡模型也可以建立於許多其他的角度和層面。

一個網絡中描述的系統，**在空間尺度上可以小到描述一系列的染色質，也可以大到包含多個類器官，或多塊皮質切片。網絡中的節點可以描述解剖意義上的單元，例如細胞，也可以描述功能意義上的單元，例如基於功能激活定義區分的腦區。**同理，邊也可以描述物理存在的元素，例如突觸、白質，或相對抽象的元素，例如距離、結構協方差、統計學相似性等。 網絡模型的建構，早已不再限於卡哈爾在顯微鏡下看到的神經元網絡，而是趨於多元化。雖然都叫做網絡模型，不同的學者對於自己的應用可能作出不同的假設，引向不同的分析和結論。

**應用多樣化本是件好事，但模型應用的差異性也使溝通變得困難，為科研合作帶來了障礙。**若要促進科學發現，網絡神經科學需要更好的模型分類方法。本篇文章檢驗了網絡神經科學領域中模型的使用情況，提出了一種基於三個維度的網絡模型分類方法，並分析了對於模型效度的檢驗目標。

基於三個維度的網絡模型分類法

本文提出，網絡神經科學中所用到的模型種類，可以按照三個維度來進行分類。第一個維度由數據表徵延伸到理論構建，第二個維度由功能現象延伸到結構層面，第三個維度由粗顆粒度延伸到基本單元。

**維度一：**從單純數據表徵到第一性原理（First-principle Theory）構建 

第一個維度由數據表徵延伸到理論構建。

這個維度關注的問題為：該模型是否只是對於觀測到的數據的直接表徵，還是對於數據背後的系統運作機制提出了理論？ 從數學的角度來説，一個數據表徵的模型一般以圖的方式呈現，例如簡單圖、時序圖、多層圖，有註釋的圖等。

最早應用數據表徵的模型便是卡哈爾與其學派傳人。例如，一個包含獼猴中多個視覺相關腦區的模型，整合了大量已發表數據，表明這些腦區間的連接符合分佈式結構的信息處理模式。類似的相關研究，分辨了中央與周圍腦區在感官處理中扮演的不同角色。隨着圖算法的普及，神經系統連接組學研究目前從秀麗隱杆線蟲到人類，從宏觀到微觀，都有許多成果。

但數據表徵的模型對於其觀測的系統難以作出解釋和預測，系統的機制怎麼形成、接下來會發生什麼變化，都無法直接回答。 這些預測和解釋能力，正是第一性原理模型的強項。

在數學上，基於理論的模型必須將圖與一個描述系統機制的差分或微分方程結合起來，其描述的機制可以是動力學，進化過程，或節點與邊的功能等。最常見的做法是**對網絡圖裏的每一個節點都加上一個動力學模型。**在微觀層面，相關的動力學模型包括 Hodgkin–Huxley，Izhikevich，和 Rulkov Map。對於神經元集合，常見模型包括FitzHugh–Nagumo，Hindmarsh–Rose 和 Kuramoto Oscillators。對於更大的組織，神經質量模型被用來研究神經同步、可塑性、及神經疾病等現象背後的機制。除此之外，有的網絡控制理論模型研究特定網絡中，外來輸入如何影響神經系統的網絡動態。最後，雖然相對少見，也有些模型定義邊的動力學，例如生成網絡模型。 

總的來説，**數據驅動的網絡模型能更大程度地保證模型的生物現實，但若要檢驗關於系統機制或動態學的科學假設，基於理論的模型會更合適。處於該維度中間的模型，則嘗試結合維度兩端的優點，通過數據驅動的方式定義理論，**例如在動力學模型中使用基於數據推算的參數。

**維度二：**從生物物理現實（bio-physical realism）到功能現象（functional phenomenoloy） 

第二個維度由生物物理現實延伸到功能現象學。

生物物理現實主義的網絡模型包含物理存在的現實元素，例如以神經元作為節點，以神經軸突連接模式作為邊。就算要包含動力學元素，也完全基於生物現實，例如對於神經形態發展或再生的準確描述。相對而言，**處於功能現象學一端的網絡模型中的節點和邊，不一定對應真實物理存在。**這些模型中可能包含人腦影像學數據中的功能連接性，或是細胞神經科學中的噪聲相關性。其包含的動力學元素，則可能是在抽象層面描述了某觀測現象的網絡進化原則。

最典型的生物物理現實網絡模型，大概就是秀麗隱杆線蟲結構連接組模型了。這個模型裏，節點是神經元，邊是化學突觸或電突觸。在更大的空間尺度上，有小鼠，獼猴與人類的大腦結構連接組的模型，以白質束作為邊，以它們連接的組織作為節點。

生物物理現實網絡模型**不僅可以基於數據表徵，也可以基於理論原理構建。**例如，網絡控制的簡單理論已應用到包含白質束的模型中，長距離協調的複雜理論則已應用於振盪皮層迴路模型。 

功能現象學網絡模型中的邊，則往往是在一個節點時間序列中，通過功能連接性或者統計相似性等度量來定義的。

**功能性的邊表示的不是物理意義，而是信息意義，**例如節點間的同步，鎖相，相干性和相關性等；這些邊常會與對應確切物理體積和位置的節點結合考慮，以得到細胞或腦區層面上的功能性網絡模型。這些網絡模型中的節點，也可以非物理現實的原則來定義，例如在時間序列內釋放的電信號在統計學上的差異。

功能現象學模型也可以與明確的動力學原理結合，例如在結構連接組中研究中，受到互聯網排隊論啓發的信息傳輸分組互換模型。這些研究傾向於將大腦理解為一種信息處理系統，而不是其特定的物理實現。 

描述生物物理現實的模型，能夠整合大量實驗觀測數據並保證物理真實性，但存在計算量大、難以闡釋解讀的問題。描述功能現象的模型，能夠更好地捕捉大腦信息處理的過程，但難以直接與神經結構聯繫起來。處於這個維度中間位置的模型，可能的優勢，在於能夠通過節點間基於現實機制測量的連接性，估算其功能性的交互。

**維度三：**從基本描述（elementary description）到粗顆粒度近似（coarse-grained approximations） 

第三個維度由基本描述延伸到粗顆粒度近似。

在網絡神經科學的背景下，基於神經元學説，基本描述通常指神經元層面或以下，而粗顆粒度近似則指以上的層面。

基本描述模型中，節點和邊是以自然基本形式存在、不可還原的元素，用於研究結構和功能之間的關係如何從這些基本描述中浮現。而粗顆粒度近似模型中的節點和邊，則可能是相對而言更加高層抽象的存在，研究方向更加註重於理解網絡系統中浮現出的特性本身，不一定需要明確地考慮系統的基本構造。 

許多常見的網絡模型都構建於神經元學説中的基本單元與關係，也就是神經元和突觸連接。這些模型可以是數據表徵，也可以是第一性原理；****可以包含生物物理現實，也可以着重解釋功能與現象。這些細胞層面的網絡模型可以用於探索許多問題，例如神經生長、發展的機制。一些研究甚至已將這類模型擴展到了更小的尺度，在分子層面研究細胞內部的特定部分，例如神經突觸的生長。目前還有研究正在試圖在更基本的層面使用此類模型，研究神經元細胞發育過程中細胞核內染色質摺疊所組成的網絡結構。 

粗顆粒度模型的構建，則是基於對較小單元組成的集合的簡化描述。

物理學中常見的一個簡化的例子，是在連續譜或平均場論中，將一個集合中有不同動力學的單元，模擬為一個節點，其動力學是所有原有單元的均值。粗顆粒度模型，常用於分子動力學、細胞生物學和生態學的模擬。

在針對大腦的研究中，它也被用於理解神經元放電活動與神經元集合之間的相關性。大規模的大腦網絡模型也免不了成為粗顆粒度模型，例如神經影像數據，因為這些模型中想要包含的較小單元屬性通常無法直接測量，所以每個節點的屬性都是較小單元的粗略近似。 

基本描述模型對於瞭解神經編碼和細胞層面的網絡功能最有幫助，而粗顆粒度近似模型則對理解總體結構編碼與更高層面的結構功能最有幫助。這個維度模型當前的研究焦點，是如何開發能跨越不同規模層面的數據與理論的模型，尤其是通過分析理解一個層面的結構和功能，來推理和預測另一個層面的結構和功能。

當前研究在三維空間中的分佈 

本文認為上述的三個維度是相對獨立的。

例如，一個數據驅動的模型，可以具有生物物理現實的結構，也可以更偏重功能現象描述；可以是細顆粒度、包含基本單元，也可以是粗顆粒度近似。

這些維度組成一個三維空間，網絡神經科學領域用到的多種多樣的模型，都可以在這個空間中找到自己的位置。 

很大程度上，網絡神經科學始於**在較高層面上對於結構連接性的觀察，使用圖網絡的表徵，但沒有任何顯性的動力學描述。**這一早期的方向仍保留了下來，**在數據表徵、生物物理現實以及粗顆粒度的近似方向有更多發展。**相比之下，**第一性原理理論、功能現象、基本描述的方向發展相對緩慢。**在這個多維數據集中相關研究最少，就是基本描述層面上着重功能現象學的第一原理理論模型。 

如何對於模型效度進行分析？

對於一個特定網絡模型的效度進行評估，一般都是使用標準的統計模型選擇方法。這些方法能在數據擬合優度和模型複雜度之間找到一個平衡，避免過度擬合，並提供簡潔、可概括的結論。

然而，由於網絡模型的用途多種多樣，這個平衡或許非常難找，而且對於不同模型來説可能不太一樣。例如，與解剖學意義上的連接模式的相似度，對於生物物理現實模型來説或許是合適的評判標準，但對於偏重功能、更加抽象的模型來説就不大合適。

基於研究精神疾病的動物模型效度評估方法論，本文根據不同的目標和領域，提出了一個對於效度評估方法的分類系統，包含了描述性、解釋性、和預測性效度。 

描述性效度關注的問題，是一個模型是否捕捉到了它模擬的系統中的關鍵特徵，並與其足夠相似。對於網絡模型來説，描述性效度在於一個網絡中節點和邊組成的模式與它們所要表徵的結構或功能數據是否匹配。下圖展示了一個網絡功能結構與物理現實相對匹配的模型，它便具有描述性效度。

解釋性效度關注的是模型理論構建****，包括其支持怎樣的統計驗證與結論推斷。一個具有解釋性效度的網絡模型，需要有真實大腦數據支撐其建構合理性，並且需要**能基於其架構來測試網絡系統中動力學或行為的因果關係。**下圖中，我們展示了一個可以用於測試真實系統（上）動力學間因果關係的描述網絡節點動態的模型（下）。這樣的模型，可以説具有解釋性效度。

預測性效度關注的是在**面對某種外界干擾時，實際研究對象與為其構建的模型作出的反應是否具有相關性。**外界干擾可以通過藥品，電或化學刺激，神經反饋機制，或是訓練過程。在下圖中，我們展示了一個模型對外界干擾產生的反應（圓圈內）和實際研究對象的反應（主圖）相吻合的情況。這個模型可以説是具有預測性效度。

未來展望

由於模型數量與種類眾多，不同模型能帶來的合理見解也大不相同。

**在實踐上，研究人員必須明確地説明其研究目標，並解釋所選擇的模型與參數對該目標來説為什麼合適、是否能夠有效地測量其效度。**另一方面，研究人員也可以構建跨越不同類型和維度的模型，或是以克服原有模型的侷限性，併發揚不同模型的優勢。 

有很多方法可以幫助我們融合不同的模型種類。其中一種比較自然的方式如下：

首****先，結合針對同一個真實系統的細顆粒度信息與粗顆粒度信息，來創建基於數據表徵的網絡模型。這樣的模型可以進一步啓發基於理論的模型。理論模型，又可以用來預測基於功能現象或基於物理現實的模型中，所能觀測到的功能或結構連接的模式。

本文經授權轉載自微信公眾號“集智俱樂部”。

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