發現抑胰腺癌新型小分子代謝靶向藥，《美國科學院院報》發表瑞金醫院沈柏用團隊成果_風聞

文匯報 2019-10-30

《美國科學院院報》在線發表瑞金醫院沈柏用團隊胰腺癌相關最新研究成果

胰腺癌被稱為“癌中之王”，死亡率高，發病率也在升高。現有治療手段有限，急需醫學科研上的突破。

10月29日，《美國科學院院報》（PNAS）在線發表上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院沈柏用團隊胰腺癌相關最新研究成果。該研究首次發現抑制糖代謝通路關鍵調控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）能有效殺滅胰腺癌細胞，該研究在胰腺癌的多種臨牀前模型（原代細胞、原位植入模型、PDX模型等）中證實了PGAM1新型別構抑制劑（命名為：KH3）對胰腺導管腺癌的抑瘤作用，為胰腺癌的精準治療開啓了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新篇章。

PGAM1是糖酵解通路中的關鍵代謝酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）轉化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促進葡萄糖代謝和能量生成，通過調節3-PG與2-PG的轉化平衡來影響其他代謝通路，並參與細胞內生物大分子合成和維持氧化還原穩態，促進腫瘤細胞增殖。

胰腺導管腺癌（PDAC）被稱為“癌中之王”，死亡率極高，全球長期存活率在所有實體瘤中持續最低，而其發病率在逐年提高，預計至 2030 年胰腺癌將居癌症死亡原因第二位，嚴重威脅人類健康。

針對胰腺癌，根治性手術切除是唯一有效的根治手段，然而大部分患者在確診時已無根治手術機會，胰腺癌的綜合治療是大多數胰腺癌患者的首選方案。目前的主流治療手段有放化療、分子靶向治療及免疫治療等，但治療效果仍不盡如人意，因此發現胰腺癌新的治療靶點或治療策略迫在眉睫。

代謝異常是胰腺導管腺癌的主要特徵之一，本研究發現PGAM1在胰腺導管腺癌患者 (PDAC)中高表達，且與臨牀預後正相關。

研究團隊根據以往工作，通過共晶結構解析對先導化合物進行優化、改造，得到了一種新型的PGAM1別構抑制劑KH3，其具有高選擇性、高活性、低毒性等優勢。KH3與PGAM1鄰近底物結合口袋的別構位點相互作用，抑制3-PG向2-PG轉化，顯著降低PGAM1的代謝活性。

沈柏用教授團隊

研究人員發現，KH3可顯著抑制PDAC細胞系及原代細胞增殖，且抑制效果與PGAM1表達量相關。

同時，課題組也通過轉錄組學分析發現，PGAM1抑制劑可協同抑制多個腫瘤代謝通路及腫瘤發生的經典通路，腫瘤代謝、發生通路的抑制程度也可提示藥物應答效果。

沈柏用教授分析，KH3可在多個胰腺癌臨牀前模型中有效抑制腫瘤生長，特別是在PGAM1高表達模型中更為顯著，且藥物毒性可被耐受。這預示着PGAM1抑制劑具有轉化為臨牀藥物的巨大潛力，且抑制腫瘤代謝通路可作為胰腺癌未來治療的重要方向。

該工作聯合復旦大學藥學院、國家轉化醫學中心和奧克拉荷馬大學健康科學中心合作完成。復旦大學藥學院周璐副教授，上海交通大學醫學院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圓副研究員，奧克拉荷馬大學健康科學中心李敏教授和國家轉化醫學中心陳竺院士為該論文共同通訊作者。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院温晨磊醫師、復旦大學藥學院2013級博士研究生黃科、2016級碩博連讀研究生江露露和瑞金醫院陸熊熊醫師為論文共同第一作者。

該研究受到國家自然科學基金、上海市科委基金、上海市教育委員會科研創新重點項目及上海市東方學者等項目支持。