阿爾茨海默新藥背後的中國商人_風聞
观察者网用户_554801-2019-11-07 20:56
來源:商業人物(ID:biz-leaders)
作者:於靜、嚴月茹
阿爾茨海默症是醫療界最難治癒的疾病之一,任何微小的進步都會給患者家庭帶來無限希望。新藥如此重要,市場對上海藥物研究所和綠谷製藥公司共同研發的“九期一”充滿希望和審慎。
11月2日,國家藥監局官網發佈消息,有條件批准甘露特納膠囊(商品名“九期一”,代號GV-)的上市註冊申請。該藥品由中國海洋大學、上海藥物研究所和上海綠谷製藥歷時22年共同研製、開發,用於治療輕度至中度阿爾茨海默症,改善患者認知功能。
阿爾茨海默,又稱老年痴呆。疾病發現100年以來,僅存在5款收效甚微的藥物,自2002年以來,輝瑞、羅氏、禮來、默沙東及強生等全球頂尖藥企紛紛折戟這一領域,320多個臨牀研究藥物宣告失敗。
根據《世界阿爾茨海默報告》,2018年,全球有近5000萬阿爾茨海默患者。我國是世界上患者人數最多的國家,約有1000萬人。
“九期一”出現,填補了該疾病17年無新藥上市的空白。
01
公開信息顯示,綠谷製藥是中科院上海藥物研究所與上海綠谷集團(以下簡稱“綠谷”)共同成立的、從事藥品研發、生產的製藥企業。
綠谷董事長名叫呂松濤。“商業人物”爬梳資料發現,呂松濤與保健品大佬史玉柱有交集;他還曾參與過行賄;公司推出的“抗癌產品”還涉嫌虛假宣傳。
呂松濤1965年出生於安徽省淮北市,1983年考入東北工學院(東北大學),成為工程管理系一名本科生,後來,他又讀了社會科學系研究生。90年代他開始經商。據他回憶,預感到時代即將發生鉅變,在國企短暫工作一段時間後,他帶着妻子到珠海創業,“炒地、買股票,鄧大人一南巡,我們就掙了很多錢。”①
在珠海,呂松濤與在這裏做生意的史玉柱產生交集。史玉柱出生於距離呂松濤老家不遠的蚌埠市,比他大三歲,1991年到珠海註冊成立巨人公司。
1996年底到1997年初,巨人資金告急,呂松濤向其伸出援手。“我找他借錢的時候,我就一點沒客氣”,史玉柱接受中央電視台《財富故事會》採訪時説,“我在珠海情況很好的時候,我曾經借給他500萬,當時他也還了,後來我就找他借50萬。”②
靠着呂松濤借出的50萬元,史玉柱重新啓動保健品腦白金項目。也是靠着保健品項目的成功,史玉柱還掉巨人危機欠下的鉅額債務。史玉柱復出後使用的“會議營銷”方式,也是從呂松濤那裏學來,《沉浮史玉柱》一書稱,會議營銷是廠家通過召集消費者開會,從而促進銷售的行為,通過會議營銷,綠谷集團的銷售額從2000年的1個億增長到2004年的近10億。③
一次瀕死經歷中,也有呂松濤的身影。史玉柱2001年接受羊城晚報採訪時稱,“在1999年9月,在安徽黃山附近,我開着豐田吉普,車上有上海綠谷集團老總呂松濤,車子以120公里的時速前進時,摔入了7米深的山谷,但是,我又一次奇蹟般地活下來了。”④
02
1994年7月,呂松濤將公司遷到上海,與珠海一位朋友合資成立一家公司。
呂松濤稱,“我自以為能力無邊,一切以資金的積累為目的,先收購了一家欠債兩億元的公司,由此開始東借西挪,公司迅速膨脹,項目涉及房產、製藥、食品、計算機等,形成資產五億元規模的公司,但其中百分之八十以上為負債。由於朋友南方出事,上海的資金鍊突然斷裂,二十多家金融機構索債,曾一天內有十三張傳票,非金融機構甚至到家裏討債。”⑤
這次失敗之後,呂松濤在1997年註冊成立綠谷,先後發佈三代所謂的抗癌產品:中華靈芝寶、雙靈固本散和綠谷靈芝寶。曾在巨人擔任企劃部部長的宋軍,是史玉柱的發小和同學。1995年,他帶着史玉柱給他的40萬元現金離開,到北京成立九漢天成公司,銷售“中華靈芝寶”。⑥
當時黃金價格不過每克90元,中華靈芝寶賣到了每克80元。2005年《中國青年報》報道,“由綠谷投資生產的一個靈芝中成藥品牌,就創下了年銷售額8億元的奇蹟,也成為第一個進駐上海張江高科技工業園區‘中華藥谷’的國內民營企業。”⑦
“為獲取利益無所不用其極,野蠻競爭,不擇手段”,呂松濤紀念南懷瑾先生的“懺悔”文章中回憶,“我感到出事是早晚的事。”⑧
2002年,《南方週末》稱,“中華靈芝寶”涉嫌虛假宣傳,將保健藥品宣傳為抗癌新藥,誤導消費者,為了儘快獲得批文,呂松濤曾參與行賄官員,“送錢的目的是加快辦理‘中華靈芝寶’、‘靈芝片’、‘靈芝膠囊’等5種藥的批文。”⑨
2008年,中央電視台《每週質量報告》進一步“揭秘‘綠谷’騙局”,稱其“在沒有審批的情況下擅自發布產品廣告,進行虛假宣傳。”上海市食品藥品監督管理局稽查大隊孟琪瑛對央視説:“他宣傳對白血病細胞株抑殺率力為94.6%,都快到100%了,你想作為一個患者的話,他肯定是想去嘗試一下。”⑩
“數百家媒體聚焦綠谷,全國各相關主管部門開始對綠谷嚴查。我的第三次創業降至冰點,整個公司人去樓空,一個相當規模的公司又一次歸零。”呂松濤回憶。⑪
這次失敗之後,中科院上海藥物研究所丁健找到呂松濤,向其引薦了從事阿爾茨海默新藥研發的耿美玉。
03
耿美玉是“九期一”的主要發明人。1997年,她從東京大學畢業回國,開始了她在多個報道中描述的,長達22年的GV-971研發工作。
她先來到中國海洋大學,並在那裏從海藻中提取出了GV-971。2006年,耿美玉離開中國海洋大學,來到中科院上海藥物研究所,繼續她的研究。2009年,綠谷製藥和耿美玉正式攜手,共同研發“九期一”。
2018年9月,耿美玉在《Cell Research》上發表了有關GV-971的小鼠實驗論文,試圖揭示腸道菌羣失調和阿爾茨海默症(AD)神經炎症之間的關係。即通過調節腸胃,治療AD。根據“綠谷製藥”官網有關“九期一”的介紹,《Cell Research》上發表的論文是其“學術研究”一欄唯一的論文,並“對AD治療方案具有重大的意義”。
耿美玉的理念是,“九期一”並非是“頭痛醫頭,腳痛醫腳”,“我們發現,腸道菌羣失衡之後,導致機體的炎症,然後就跑到大腦中去,導致大腦的炎症”。⑫
《中國科學報》報道了有關這篇論文的內容,文中提到了美國華盛頓大學聖路易斯醫學院霍爾茨曼的評價,他認為,GV-971的作用機制闡述,毫無疑問為深度理解靶向腸道菌羣作為治療AD新策略提供了重要的概念支持。⑬
但是這篇論文現在遭到了質疑。
PubPeer是美國知名打假網站,鼓勵科研人員匿名對已發表的論文進行評論。“商業人物”在PubPeer搜索時發現,耿美玉有五篇論文遭批,其中便包括這篇“小鼠實驗”論文。質疑聲出現在“九期一”獲得上市批准不久,之後也有其他學者加入。
PubPeer上有人指出,耿美玉參與的論文裏,出現了疑似“一圖多用”的情況。有學者對不同實驗組的圖像做了對比研究,發現高度重合。


來自PubPeer評論:圖像對比結果
五篇論文裏,有三篇的通訊作者為耿美玉。通訊作者一般為課題總負責人,負責與編輯部的一切通信聯繫並接受讀者諮詢。論文需要修改時,通訊作者要做出回應。除了與“九期一”有關的小鼠實驗,其餘四篇內容有關抗腫瘤,也都被指疑似“一圖多用”。
“商業人物”發現,有一篇受到質疑的論文,得到了其通訊作者謝作權的回應。謝作權是耿美玉的同事,中科院上海藥物研究所的副研究員。
11月6日,謝作權在PubPeer上進行回覆到,“我們剛剛注意到,這些錯誤是第一作者在原稿中準備圖片時不小心犯的。我們有照片拍攝時所有的原始資料。我們已經把這些證據提供給了期刊編輯來修正。我們絕對不可能偽造或者‘編造’實驗數據來誤導評審和讀者。但是對於我們的疏忽,我們還是很抱歉,並誠摯地為帶來的麻煩道歉”。


謝作權的回應
一位指出錯誤的人回覆到,“一次是錯誤。多次在多張圖中出現就是一種模式。你在暗示錯誤的圖片造假行為是一種常規的操作,或者是一種不恰當的疏忽。”但也有人表示,“感謝作者的回覆,期待期刊的結論”。
目前,“九期一”是“有條件”上市狀態,耿美玉稱原因是“九期一”並沒提交完有關“大鼠長期致癌性實驗”的正式報告。根據《科技日報》的報道,雖然未提交正式報告,耿美玉表示實驗已經完成。國家藥監局考慮到患者羣體的龐大,因此允許優先審批上市,但要在3個月內補交正式報告。

國家藥品監督局官網截圖
爭議的另一個焦點,是“九期一”在病人身上的臨牀試驗結果。
根據報道,研發團隊耗時四年完成第3期臨牀試驗,對818名病人進行了為期36周的服藥觀察,結果表明“九期一”可明顯改善輕、中度阿爾茨海默症患者認知功能障礙。與安慰劑組相比,病人的認知功能改善顯著,認知功能量表(ADAS-Cog)評分改善2.54分(p< 0.0001)。
權威學術期刊《Science》在其官網上,表達了對“九期一”的“希望和謹慎” ⑭。文章提到的其他學者疑慮,主要來自兩方面:一是無法確定通過認知測試得到的結果是否具有臨牀意義,二是對於像阿爾茨海默症這樣的疾病而言,36周的時間對於觀察中長期的影響來説太短暫。
中國藥監局對“九期一”有條件批准上市,也是謹慎態度。“長期安全性和有效性”,通俗講,該藥還需要更多的研究證實其安全並有療效。
註釋:
①:呂松濤,《綠谷基因——二十年“生”與“命”的探索》,綠谷製藥,2017年。
②:《史玉柱:遊戲征途》,中央電視台財富故事會,2005年12月26日。
③:朱瑛石,《沉浮史玉柱》,當代中國出版社,2006年6月。
④:李浩明,《史玉柱還債之時道滄桑》,羊城晚報,2001年2月13日。
⑤⑧⑪:呂松濤,《讓生命破殼而出--遲到的懺悔》,點燈的人,2012年12月。
⑥:袁旻,《“沙漠瘋子”和他的月亮湖》,環球人物,2011年5月。
⑦:黃勇,《呂松濤:對永遠創業的人來説,守業意味着恥辱》,中國青年報,2005年。
⑨:東白,張文章,《“中華靈芝寶”還要騙多久?》,南方週末,2002年。
⑩:《揭秘“綠谷”騙局》,每週質量報告,CCTV.com,2008年1月。
⑫:楊帆、陳斯斯,中國原創新藥GV-971:22年研製之路的偶然與必然》,澎湃新聞,2019年11月。
⑬:黃辛、朱泰來,《中國原創新藥如何治療阿爾茨海默氏症——科學家揭示其作用機理》,中國科學報,2019年9月。
⑭: Kelly Servick, Dennis Normile, Alzheimer’s expertsgreet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution, Science,2019.11
其他參考資料:
①:黃海華、俞陶然,中國方案”填補17年無阿爾茨海默病新藥空白,解放日報,2019年11月。
②:姜泓冰,《治療阿爾茨海默病,中國新藥獲批上市》,人民日報,2019年11月。
③:崔爽、王春,《我國原創阿爾茨海默病新藥有條件獲准上市》,科技日報,2019年11月。
④:楊帆、陳斯斯,《耿美玉談“九期一”有條件批准:患者數量龐大優先審批上市》,澎湃新聞,2019年11月