阿爾茨海默新藥背後的中國商人_風聞

來源：商業人物（ID：biz-leaders）

作者：於靜、嚴月茹

阿爾茨海默症是醫療界最難治癒的疾病之一，任何微小的進步都會給患者家庭帶來無限希望。新藥如此重要，市場對上海藥物研究所和綠谷製藥公司共同研發的“九期一”充滿希望和審慎。

11月2日，國家藥監局官網發佈消息，有條件批准甘露特納膠囊（商品名“九期一”，代號GV-）的上市註冊申請。該藥品由中國海洋大學、上海藥物研究所和上海綠谷製藥歷時22年共同研製、開發，用於治療輕度至中度阿爾茨海默症，改善患者認知功能。

阿爾茨海默，又稱老年痴呆。疾病發現100年以來，僅存在5款收效甚微的藥物，自2002年以來，輝瑞、羅氏、禮來、默沙東及強生等全球頂尖藥企紛紛折戟這一領域，320多個臨牀研究藥物宣告失敗。

根據《世界阿爾茨海默報告》，2018年，全球有近5000萬阿爾茨海默患者。我國是世界上患者人數最多的國家，約有1000萬人。

“九期一”出現，填補了該疾病17年無新藥上市的空白。

01

公開信息顯示，綠谷製藥是中科院上海藥物研究所與上海綠谷集團（以下簡稱“綠谷”）共同成立的、從事藥品研發、生產的製藥企業。

綠谷董事長名叫呂松濤。“商業人物”爬梳資料發現，呂松濤與保健品大佬史玉柱有交集；他還曾參與過行賄；公司推出的“抗癌產品”還涉嫌虛假宣傳。

呂松濤1965年出生於安徽省淮北市，1983年考入東北工學院（東北大學），成為工程管理系一名本科生，後來，他又讀了社會科學系研究生。90年代他開始經商。據他回憶，預感到時代即將發生鉅變，在國企短暫工作一段時間後，他帶着妻子到珠海創業，“炒地、買股票，鄧大人一南巡，我們就掙了很多錢。”①

在珠海，呂松濤與在這裏做生意的史玉柱產生交集。史玉柱出生於距離呂松濤老家不遠的蚌埠市，比他大三歲，1991年到珠海註冊成立巨人公司。

1996年底到1997年初，巨人資金告急，呂松濤向其伸出援手。“我找他借錢的時候，我就一點沒客氣”，史玉柱接受中央電視台《財富故事會》採訪時説，“我在珠海情況很好的時候，我曾經借給他500萬，當時他也還了，後來我就找他借50萬。”②

靠着呂松濤借出的50萬元，史玉柱重新啓動保健品腦白金項目。也是靠着保健品項目的成功，史玉柱還掉巨人危機欠下的鉅額債務。史玉柱復出後使用的“會議營銷”方式，也是從呂松濤那裏學來，《沉浮史玉柱》一書稱，會議營銷是廠家通過召集消費者開會，從而促進銷售的行為，通過會議營銷，綠谷集團的銷售額從2000年的1個億增長到2004年的近10億。③

一次瀕死經歷中，也有呂松濤的身影。史玉柱2001年接受羊城晚報採訪時稱，“在1999年9月，在安徽黃山附近，我開着豐田吉普，車上有上海綠谷集團老總呂松濤，車子以120公里的時速前進時，摔入了7米深的山谷，但是，我又一次奇蹟般地活下來了。”④

02

1994年7月，呂松濤將公司遷到上海，與珠海一位朋友合資成立一家公司。

呂松濤稱，“我自以為能力無邊，一切以資金的積累為目的，先收購了一家欠債兩億元的公司，由此開始東借西挪，公司迅速膨脹，項目涉及房產、製藥、食品、計算機等，形成資產五億元規模的公司，但其中百分之八十以上為負債。由於朋友南方出事，上海的資金鍊突然斷裂，二十多家金融機構索債，曾一天內有十三張傳票，非金融機構甚至到家裏討債。”⑤

這次失敗之後，呂松濤在1997年註冊成立綠谷，先後發佈三代所謂的抗癌產品：中華靈芝寶、雙靈固本散和綠谷靈芝寶。曾在巨人擔任企劃部部長的宋軍，是史玉柱的發小和同學。1995年，他帶着史玉柱給他的40萬元現金離開，到北京成立九漢天成公司，銷售“中華靈芝寶”。⑥

當時黃金價格不過每克90元，中華靈芝寶賣到了每克80元。2005年《中國青年報》報道，“由綠谷投資生產的一個靈芝中成藥品牌，就創下了年銷售額8億元的奇蹟，也成為第一個進駐上海張江高科技工業園區‘中華藥谷’的國內民營企業。”⑦

“為獲取利益無所不用其極，野蠻競爭，不擇手段”，呂松濤紀念南懷瑾先生的“懺悔”文章中回憶，“我感到出事是早晚的事。”⑧

2002年，《南方週末》稱，“中華靈芝寶”涉嫌虛假宣傳，將保健藥品宣傳為抗癌新藥，誤導消費者，為了儘快獲得批文，呂松濤曾參與行賄官員，“送錢的目的是加快辦理‘中華靈芝寶’、‘靈芝片’、‘靈芝膠囊’等5種藥的批文。”⑨

2008年，中央電視台《每週質量報告》進一步“揭秘‘綠谷’騙局”，稱其“在沒有審批的情況下擅自發布產品廣告，進行虛假宣傳。”上海市食品藥品監督管理局稽查大隊孟琪瑛對央視説：“他宣傳對白血病細胞株抑殺率力為94.6%，都快到100%了，你想作為一個患者的話，他肯定是想去嘗試一下。”⑩

“數百家媒體聚焦綠谷，全國各相關主管部門開始對綠谷嚴查。我的第三次創業降至冰點，整個公司人去樓空，一個相當規模的公司又一次歸零。”呂松濤回憶。⑪

這次失敗之後，中科院上海藥物研究所丁健找到呂松濤，向其引薦了從事阿爾茨海默新藥研發的耿美玉。

03

耿美玉是“九期一”的主要發明人。1997年，她從東京大學畢業回國，開始了她在多個報道中描述的，長達22年的GV-971研發工作。

​她先來到中國海洋大學，並在那裏從海藻中提取出了GV-971。2006年，耿美玉離開中國海洋大學，來到中科院上海藥物研究所，繼續她的研究。2009年，綠谷製藥和耿美玉正式攜手，共同研發“九期一”。

2018年9月，耿美玉在《Cell Research》上發表了有關GV-971的小鼠實驗論文，試圖揭示腸道菌羣失調和阿爾茨海默症（AD）神經炎症之間的關係。即通過調節腸胃，治療AD。根據“綠谷製藥”官網有關“九期一”的介紹，《Cell Research》上發表的論文是其“學術研究”一欄唯一的論文，並“對AD治療方案具有重大的意義”。

耿美玉的理念是，“九期一”並非是“頭痛醫頭，腳痛醫腳”，“我們發現，腸道菌羣失衡之後，導致機體的炎症，然後就跑到大腦中去，導致大腦的炎症”。⑫

《中國科學報》報道了有關這篇論文的內容，文中提到了美國華盛頓大學聖路易斯醫學院霍爾茨曼的評價，他認為，GV-971的作用機制闡述，毫無疑問為深度理解靶向腸道菌羣作為治療AD新策略提供了重要的概念支持。⑬

但是這篇論文現在遭到了質疑。

PubPeer是美國知名打假網站，鼓勵科研人員匿名對已發表的論文進行評論。“商業人物”在PubPeer搜索時發現，耿美玉有五篇論文遭批，其中便包括這篇“小鼠實驗”論文。質疑聲出現在“九期一”獲得上市批准不久，之後也有其他學者加入。

PubPeer上有人指出，耿美玉參與的論文裏，出現了疑似“一圖多用”的情況。有學者對不同實驗組的圖像做了對比研究，發現高度重合。

來自PubPeer評論：圖像對比結果

五篇論文裏，有三篇的通訊作者為耿美玉。通訊作者一般為課題總負責人，負責與編輯部的一切通信聯繫並接受讀者諮詢。論文需要修改時，通訊作者要做出回應。除了與“九期一”有關的小鼠實驗，其餘四篇內容有關抗腫瘤，也都被指疑似“一圖多用”。

“商業人物”發現，有一篇受到質疑的論文，得到了其通訊作者謝作權的回應。謝作權是耿美玉的同事，中科院上海藥物研究所的副研究員。

11月6日，謝作權在PubPeer上進行回覆到，“我們剛剛注意到，這些錯誤是第一作者在原稿中準備圖片時不小心犯的。我們有照片拍攝時所有的原始資料。我們已經把這些證據提供給了期刊編輯來修正。我們絕對不可能偽造或者‘編造’實驗數據來誤導評審和讀者。但是對於我們的疏忽，我們還是很抱歉，並誠摯地為帶來的麻煩道歉”。

謝作權的回應

一位指出錯誤的人回覆到，“一次是錯誤。多次在多張圖中出現就是一種模式。你在暗示錯誤的圖片造假行為是一種常規的操作，或者是一種不恰當的疏忽。”但也有人表示，“感謝作者的回覆，期待期刊的結論”。

目前，“九期一”是“有條件”上市狀態，耿美玉稱原因是“九期一”並沒提交完有關“大鼠長期致癌性實驗”的正式報告。根據《科技日報》的報道，雖然未提交正式報告，耿美玉表示實驗已經完成。國家藥監局考慮到患者羣體的龐大，因此允許優先審批上市，但要在3個月內補交正式報告。

國家藥品監督局官網截圖

爭議的另一個焦點，是“九期一”在病人身上的臨牀試驗結果。

根據報道，研發團隊耗時四年完成第3期臨牀試驗，對818名病人進行了為期36周的服藥觀察，結果表明“九期一”可明顯改善輕、中度阿爾茨海默症患者認知功能障礙。與安慰劑組相比，病人的認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p< 0.0001）。

權威學術期刊《Science》在其官網上，表達了對“九期一”的“希望和謹慎” ⑭。文章提到的其他學者疑慮，主要來自兩方面：一是無法確定通過認知測試得到的結果是否具有臨牀意義，二是對於像阿爾茨海默症這樣的疾病而言，36周的時間對於觀察中長期的影響來説太短暫。

中國藥監局對“九期一”有條件批准上市，也是謹慎態度。“長期安全性和有效性”，通俗講，該藥還需要更多的研究證實其安全並有療效。

註釋：

①：呂松濤，《綠谷基因——二十年“生”與“命”的探索》，綠谷製藥，2017年。

②：《史玉柱：遊戲征途》，中央電視台財富故事會，2005年12月26日。

③：朱瑛石，《沉浮史玉柱》，當代中國出版社，2006年6月。

④：李浩明，《史玉柱還債之時道滄桑》，羊城晚報，2001年2月13日。

⑤⑧⑪：呂松濤，《讓生命破殼而出－－遲到的懺悔》，點燈的人，2012年12月。

⑥：袁旻,《“沙漠瘋子”和他的月亮湖》,環球人物，2011年5月。

⑦：黃勇，《呂松濤：對永遠創業的人來説，守業意味着恥辱》，中國青年報，2005年。

⑨：東白，張文章，《“中華靈芝寶”還要騙多久？》，南方週末，2002年。

⑩：《揭秘“綠谷”騙局》，每週質量報告，CCTV.com，2008年1月。

⑫：楊帆、陳斯斯，中國原創新藥GV-971:22年研製之路的偶然與必然》，澎湃新聞，2019年11月。

⑬：黃辛、朱泰來，《中國原創新藥如何治療阿爾茨海默氏症——科學家揭示其作用機理》，中國科學報，2019年9月。

⑭: Kelly Servick, Dennis Normile, Alzheimer’s expertsgreet China’s surprise approval of a drug for brain disease with hope andcaution, Science,2019.11

其他參考資料：

①：黃海華、俞陶然，中國方案”填補17年無阿爾茨海默病新藥空白，解放日報，2019年11月。

②：姜泓冰，《治療阿爾茨海默病，中國新藥獲批上市》，人民日報，2019年11月。

③：崔爽、王春，《我國原創阿爾茨海默病新藥有條件獲准上市》，科技日報，2019年11月。

④：楊帆、陳斯斯，《耿美玉談“九期一”有條件批准：患者數量龐大優先審批上市》，澎湃新聞，2019年11月