七年終登Science封面：最強大腦皮層神經網絡重建，揭示哺乳動物最大神經線路圖_風聞

十三 邊策 魚羊 發自 凹非寺

量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

大腦探索，今天更進一步。

最新Science雜誌封面，發佈了知名的德國馬克斯·普朗克腦研究所的最新腦科學成果：

他們七年磨一劍，重建了非常複雜的大腦皮層神經網絡，揭示了迄今為止最大哺乳動物神經線路圖。

此前，人類只知大腦神經元的“樣子”，現在，哺乳動物神經元如何連接——首次得到揭秘，並實現了更大量級的大腦皮層神經網絡的重建。

並且AI的方法在其中發揮重要作用，研究者還説，這種突破還可能進一步為AI發展提供指導：

揭開生物神經網絡連接秘密，或許可以進一步探明大腦高效計算原理。對於從生物神經網絡中不斷學習的人工神經網絡大趨勢裏，這是第一個里程碑事件。

所以這究竟是一項怎樣的突破性研究？

首次揭秘哺乳動物大腦神經元連接

哺乳動物的大腦皮層是一個非常複雜的神經過程網絡：又長又薄，有分支，而且非常密集。

這種高堆積密度讓皮層神經網絡的重建工作具有相當大的挑戰性。

以往的研究都停留在整體成像方面，但這一次，科學家們的重建工作真正深入到了神經元的連接。

來自德國馬克斯·普朗克腦研究所的研究人員，利用人工智能的方法，通過高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個神經元的形態特徵及其連接。

而且此次的研究所覆蓋的區域，比早期的神經解剖映射嘗試的方法大了整整兩個數量級，是以前哺乳動物大腦皮層緻密重建體積的300倍。

通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特(Moritz Helmastaedter)介紹，這項研究發現，揭示了迄今為止最大的哺乳動物神經連接組。

並且，通過對連接組迴路的分析，這種生物智能方面的研究突破，很有可能遷移到AI領域，對人工智能產生重大影響。

莫里茨説：

映射大腦皮層中的神經網絡是一場重大的科學冒險，我們希望揭開大腦作為一個計算機器高效運作的真相，它的模式與當今的AI如此不同。

除此之外，還有一些驚人的細節：連接組數據能夠提取幾何信息無法預測的抑制性和興奮性神經元亞型。

研究團隊認為，將他們的方法應用到不同大腦區域、皮質層、發育時間點和物種的皮層組織，可以揭示自然進化是如何設計了生物的神經網絡，以及神經網絡的細粒度結構是如何成形的。

此外，連接組篩查可以揭示神經病和相關腦部疾病的迴路表型，告訴我們某些重要的腦部疾病，在多大程度上受到連接組和神經迴路的影響。

最強大腦皮層神經網絡重建

哺乳動物的大腦由極為密集的神經元網絡組成，包括神經細胞的軸突和樹突。

這些神經細胞的堆疊密度非常之高，過去用光學成像方法只能分辨哺乳動物大腦皮層中神經細胞一小部分。

三維電子顯微鏡技術的發展，讓研究人員繪製神經元結構的立體圖像成為可能。

儘管這種顯微技術的程序速度有了很大的提高，但過去從2D圖像重建3D圖像容易出錯，導致對3D圖像數據的分析始終受限。

現在，基於AI的方法發揮了重要作用。

研究者將人類的數據分析集成到神經連接的數據生成中，並用人機數據分析的效率促進了神經連接組的進展。

他們提升效率的方式如下：

1、提高自動分割質量；

2、分析自動分割中可能存在錯誤的位置，並將人工工作引導到這些位置；

3、通過幫助註釋者來優化人員數據交互，實現內部並行數據的快速傳輸，並最大程度地減少註釋程序查詢之間的延遲。

經過優化後，將近100個學生註釋者，可以在29秒內解決成千上萬個重建問題。

最後，他們只用了大約4000個工作小時內即可在小鼠體感皮層的第4層中重建了總共2.7米的神經元細絲。

這項工作重建的大腦皮層數據比之前大300倍，效率提高了20倍。

他們分析6979個突觸前膜和3719個突觸後膜之間的連接體，每個突觸至少與10個突觸相連，總共153,171個突觸連接，然後分析了大腦皮層中的密集迴路結構。

通過利用人機交互對神經元組織進行連接組分析，研究人員獲得了迄今為止大腦皮層最大的連接組數據。

用這些數據，研究人員建立了哺乳動物大腦皮層局部緻密神經元電路的連接表型分析方法，從而為從各種神經組織之間的連接組篩選提供了可能性。

那麼實驗究竟是如何設計並展開的？

實驗方法解讀

具體來説，研究人員首先對小鼠的組織進行了取樣和染色。

在固定48小時後，將大腦從顱骨中取出，並使用玻璃纖維刀將其冠狀切片。

使用1毫米活檢穿刺機從距離大腦前部5毫米，厚度為1毫米的切片中提取兩個樣本，目標是右半球的體導皮層(somatosen-sory cortex)第四層。

然後將提取的組織染色，在60℃條件下硬化48小時。

而後是3D電子顯微鏡實驗。

將嵌入的樣本放置在一個鋁存根(aluminum stub)上，並進行修剪，使樣本的四面都能直接暴露組織。

樣品的側面用濺射鍍膜機塗上了金，並將其放入SBEM裝置中。

**△**SBEM：連續塊面掃描電子顯微鏡，是一種從小樣本生成高分辨率三維圖像的方法。

在EM概覽圖像中， L4和L5A之間的過渡是通過兩層之間的體細胞密度突然下降來識別（圖1C）。

在這個過程中，共採集了3420個圖像平面，共計194GB數據。

接下來就是圖像對齊(alignment).

在獲取3D EM數據集後，對所有圖像進行人工檢查並標記成像過程中，樣品表面出現的碎片造成的成像偽影。

從前一平面或後一平面，在具有相同位置的圖像上替換了帶有碎片偽影的圖像。

主要應用瞭如下修改方式：

當獲得偏移量超過100個像素的移位矢量時，通過手動將最小二乘鬆弛(relaxation)中相應條目的權重減小1000倍(直到剩下的最高殘留誤差小於10像素)，來迭代地校正這些錯誤。

下圖便是有效重建密集連接組(connectomic)的方法。

**△**有效重建密集連接組(connectomic)的方法。

首先使用自動的啓發式方法檢測血管和細胞體，然後使用基於機器學習的圖像分割方法處理剩餘的圖像量，該處理的結果是1500萬個片段，對應於軸突、樹突和體細胞。

在此基礎上，構造了片段之間的鄰域圖，並計算了直接相鄰片段間的界面性質。

基於這些特徵，研究人員訓練了一個連接分類器(ConnectEM，上圖中的A和B)來確定兩個片段是否應該連接，或者是否應該斷開連接。

使用SynEM分類器，研究人員確定了兩個分離過程之間的一個接口是否對應於一個化學突觸，如果是，就確定哪個是前突觸，哪個是後突觸。

接下來就是細胞神經元的重建。

研究人員使用了一組簡單的增長規則(growth rule)來自動連接神經突片，這些規則基於片段到片段的鄰近圖以及連接和神經突類型分類器。

結果就是獲得了神經元的體細胞和樹突狀過程的全自動重建。

對於89個細胞，只需9.7小時的額外人工修正，就可以在不存在合併錯誤的情況下重建這些新分子的樹突軸，而保留分裂錯誤37個，樹突長度召回率為87.3%。

而後就是密集組織重建。

從細胞體重建神經元並不是主要的挑戰。

軸突和樹突與數據集中的細胞體不連接，並在組織中密集分佈，在這部分皮層中約佔總神經元路徑長度的97%(上圖中的G)。

為了重建絕大多數的神經突(上圖中的H)，研究人員使用了他們的連接性和神經突類型分類器(ConnectEM和TypeEM)，將神經突碎片合併成更大的樹突和軸突團聚體(dendritic and axonal agglomerate)。

研究人員還對突觸檢測、突觸後目標類型及連接體做了重建。

考慮到在組織中重建的突觸前和突觸後神經元，研究人員還提取了它們的連接體。為此，使用SynEM檢測軸突突觸前突和突觸後突之間的突觸。

值得一提的是，團隊還使用只包含軸突觸和soma突觸的訓練數據訓練了一個專門的軸突觸接口分類器。

毫無疑問，如此多種方法完成的大進展，也是跨學科、交叉創新下的結果。

跨學科交叉的研究團隊

這項研究工作持續7年之久，研究團隊來自德國馬克斯·普朗克腦研究所。

四位共同一作分別是：

亞歷桑德羅·莫塔（Alessandro Motta），馬克斯·普朗克腦研究所在讀博士生，師從通訊作者莫里茨·赫爾姆斯塔德特（Moritz Helmastaedter）。

曼努埃爾·伯寧（Manuel Berning），物理學家，神經科學家，同時是一位程序員。2014年至2017年間在馬克斯·普朗克腦研究所讀博，現為SAP（德國軟件公司）數據科學家。

凱文·布爾根斯（Kevin M. Boergens），2018年從馬克斯·普朗克腦研究所博士畢業，現就職於美國腦機接口企業Paradromics，擔任機電工程師。

​本尼迪克特·斯塔夫勒（Benedikt Staffler） ，本科數學專業，擁有數學物理學碩士學位，博士期間開始涉獵神經科學和機器學習。現為馬克斯·普朗克腦研究所博士，也是博世人工智能中心（BCAI）的研究工程師。

通訊作者是馬克斯·普朗克腦研究所主任莫里茨·赫爾姆斯塔德特，1978年出生於德國柏林。2011年從馬克斯·普朗克醫學研究所博士後出站，2014出任腦研究所主任。

論文的另外幾位作者分別是馬塞爾·貝寧（Marcel Beining），薩希爾·隆巴（Sahil Loomba），海科·威斯勒（Heiko Wissler），和馬克斯·普朗克智能系統研究所的菲利普·亨尼格（Philipp Hennig）。

2019，腦科學研究突破的大年

今年，在腦科學方面的科學突破就不止一次引起人們的驚歎。

7月，在歷時8年的研究之後，哥倫比亞大學的研究人員終於畫完了秀麗隱杆線蟲全部神經元的完整圖譜，以及全部神經元之間所有的7000個連接，第一次比較明確地解釋了大腦功能是如何從神經迴路的運作中產生的。

8月，谷歌基於果蠅的大腦切片，自動重建了完整的果蠅大腦神經圖。整個腦神經圖擁有40萬億像素，重建過程使用了數千塊TPU。

現在，德國馬克斯·普朗克腦研究所的利用人工智能的方法，以高空間分辨率重建了小鼠桶狀皮層89個神經元的形態特徵及其連接，揭示了迄今為止最大的哺乳動物神經連接組。

這些不斷問世的驚人研究，也都指出當前的種種成果，僅僅是一個開始。

人類對大腦的探索從未止步。

我們越接近大腦的真相，生物的奇妙之處，也便有了更深入的註解。

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