基因治療迎來新的里程碑_風聞
Science_北京-不惧过往，不畏将来！2019-12-03 13:45
編譯／花花 審稿／三水 責編／張夢
哈佛大學威斯生物工程研究所和哈佛醫學院的科學家們報告了一種方法來加速製造增強的腺相關病毒（AAVs）衣殼的過程，以便開發出更好的病毒。
研究人員手裏拿着AVVs的模型。
腺相關病毒（Adeno-associated virus, AAVs）是在基因治療中將治療性基因載體運送到目標組織的首選載體，被各個實驗室廣泛用於開發最新的基因療法。
然而，天然的AAVs並不專門針對病變的細胞和組織，它們會被免疫系統識別，因此也限制了治療的成功。
為了改進AAVs，合成生物學家採用了一種“定向進化”的方法，即隨機改變構成病毒外殼並直接接觸靶細胞的衣殼蛋白的特定氨基酸。通過評估哪些改變可以將病毒傳遞到目標組織，並在一個艱難的迭代過程中依次疊加突變，從而改善AAVs的特性。
現在，哈佛大學威斯生物工程研究所和哈佛醫學院的科學家們報告了一種方法來加速製造這種增強的AAVs衣殼的過程，以便開發出更好的病毒。高通量合成生物學方法也揭示了隱藏的AAVs特徵，有助於快速跟蹤未來的基因治療。相關論文近日發表在《科學》雜誌上。
在這項研究中，科學家們採用了一種不同的、更系統的方法來解決衣殼蛋白工程問題。
他們逐個對AAV2（AAVs家族中最著名的成員）衣殼中的735個氨基酸進行了突變，包括所有可能的密碼子替換、插入和刪除，進而生成了一個包含約20萬個變異的病毒文庫，並鑑定了衣殼的變化。這些變化既維持了AAV2的生存能力，又提高了其對小鼠特定器官的“歸巢”潛力（趨向性）。
出乎意料的是，研究小組還發現了一種新的附屬蛋白，它隱藏在與靶細胞膜結合的編碼衣殼的DNA序列中。
“利用這個文庫產生的信息，我們能夠設計出比以前的自然或合成變體帶有更多突變的衣殼，而且產生有效衣殼的效率遠遠超過隨機誘變方法產生的AAVs。” 威斯研究所合成生物學平台的負責人，同時也是哈佛大學醫學院遺傳學系的教授、哈佛大學和麻省理工學院的健康科學與技術教授George Church説。
“高通量技術與機器導向設計的結合，為將來生產高度定製的優勢工程AAVs變體奠定了基礎。”共同第一作者Eric Kelsic博士説。
“出乎意料的是，利用高分辨率的數據，我們在衣殼DNA序列中發現一個由不同的閲讀框編碼的新蛋白質，儘管科學家們已經對這種病毒進行了數十年的深入研究，這卻沒有引起人們的注意。” 共同第一作者Pierce Ogden説， “膜相關副蛋白(MAAP)，正如我們所命名的那樣，存在於所有最流行的AAVs血清型中，我們相信它在病毒的自然生命週期中也發揮着作用。研究MAAP的功能將是未來研究的一個令人興奮的領域，並可能有助於更好地理解如何更好地生產並設計AAV基因療法。”
該研究的共同作者、機器學習科學家Sam Sinai博士説： “我們的結果非常令人鼓舞，但也只是邁出了第一步。利用這些數據和來自未來實驗的數據，我們將構建機器學習模型來優化衣殼，並解決基因治療的各種挑戰。”
“這項研究是威斯研究所合成生物學平台努力將AAVs技術提升到下一個水平的里程碑。這項工作也是一個很好的例子，説明我們可以將機器學習和人工智能方法集成到我們的基因療法中。”威斯研究所的創始主任Donald Ingber評價道。
期刊來源： 《科學》
期刊編號： 0036-8075
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https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/wifb-hwi112219.php
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