小心！“友好”的益生菌也可能變成敵人_風聞

編譯 ∣ 鹹姐

2014年，在波士頓兒童醫院的重症監護病房裏，Greg Priebe醫生正在治療一名肺部衰竭的青少年。更糟糕的是，該病人正因為血液中醖釀的一場感染而發着高燒——這是由一種名為“乳酸桿菌”的細菌引起的，它常見於益生菌膠囊和酸奶等食物中，這個病例讓Priebe想起了幾年前那個背部手術後也同樣感染了乳酸桿菌的病人。這兩位患者在當時都服用了含有大量乳酸桿菌的益生菌。這不禁讓Priebe開始懷疑感染是否是通常認為對人體“友好無害”的益生菌引起的。

乳酸桿菌 ∣ 圖片來源：https://www.wbur.org/commonhealth/2019/11/22/probiotic-icu-infection-lactobacillus

重症監護病房（ICU）的病人，無論是兒童還是成人，很多都會服用益生菌。通常，病人一開始是在家裏服用，來抵抗抗生素引起的腹瀉，而進入ICU以後，他們也會保持這種習慣，自主地服用益生菌。在加拿大，一項大型的臨牀試驗（該試驗由多個實驗中心參與）正在測試益生菌是否能預防成人ICU患者的因為使用呼吸機而引起的肺炎。

但是，2019年11月7日發表在《自然醫學》（Nature Medicine）雜誌上的一項由美國波士頓兒童醫院和以色列理工學院合作的研究，對在ICU使用益生菌提出了警告，在一小部分病例中，研究人員發現益生菌中的活性菌可能導致血液感染。

Investigating probiotic bacteremia益生菌菌血症的調查研究

乳酸桿菌是益生菌中常見的一種細菌。波士頓兒童醫院的感染預防和控制小組注意到，ICU病人中出現了由乳酸桿菌引起的菌血症——2009年至2014年間，ICU有1.1%的菌血症病人曾攝入過益生菌。這一發病率讓感染預防和控制部門的醫學主任Thomas Sandora和小兒傳染病科醫生Kelly Flett感到擔憂，因此他們決定做一個病例對照研究。

Sandora和Flett將6例ICU菌血症病人與其他16例服用了益生菌但沒有患上菌血症的ICU病人進行比較，並根據疾病類型和服用益生菌的時間對這兩組患者進行匹配。Flett稱，他們想看看臨牀上是否有一些確定的因素，“可以給出在ICU中使用益生菌的建議”。

然而，匹配結果並沒有給出明顯的風險因素。

“我們從先前的研究中得知，那些免疫系統受損或者腸道有問題的病人，益生菌容易進入血液，感染益生菌的風險也就更高，”Sandora説，“但是這次的這些病人並不存在這些危險因素，他們唯一的風險因素就是：****病情危重。”

Genetic forensics遺傳學取證

於是，研究進入下一階段——基因組研究。Gregory Priebe醫生、博士後Christina Merakou與沃爾特里德陸軍研究所進行合作，利用全基因組測序技術，證明了ICU菌血症患者血液中的細菌與益生菌膠囊中的細菌幾乎完全匹配——患者感染的是一種叫做“鼠李糖乳酸桿菌GG”（Lactobacillus rhamnosus GG, 簡稱LGG，一種乳酸桿菌）的菌株。

Priebe醫生解釋説，由於許多乳酸桿菌是胃腸道的正常菌羣，其他的細菌指紋識別方法，如脈衝場凝膠電泳，並不能提供足夠高的分辨率來確保兩個菌株的真正匹配，因此必須採用全基因組測序進行高水平鑑別。

與此同時，醫院傳染病診斷實驗室使用MALDI-TOF質譜儀上的研究數據庫，將患者血液分離物的菌體鑑定結果與益生菌膠囊中的微生物進行匹配。結果證明，實驗室的鑑定結果與基因組測序結果是一致的。

譯註：基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜，MALDI-TOF-MS，是一種新型的軟電離生物質譜，能夠提供特徵性的微生物蛋白質質量指紋圖譜，通過檢索特徵性質譜峯數據庫或與已知微生物的質譜峯比較，來實現對微生物的快速鑑定。

Single-base resolution單鹼基分辨

隨後，波士頓兒童醫院的研究團隊與以色列理工學院進行合作，將研究推進了下一階段。他們一個一個地分析細菌DNA中的鹼基，以比較從感染的血液和益生菌膠囊中分離出的多個LGG菌株的單核苷酸多態性（SNP）。

醫院的博士後Merakou已經在這個項目上研究了三年。她説：“從來沒有人在單鹼基層面上檢測過，我們想看看這些細菌是否發生了任何新的基因突變，使這些細菌變得更強效、或能更好地在血液中生存。”

通過這項技術，研究人員可以確定這些菌的來源，並推斷出它們從膠囊傳播到血液的路徑，同時還可以辨認出它們在宿主體內的進化方向。

Evolving bacteria進化的細菌

最終，研究人員在從血液重分離出來的細菌的基因組中發現了11個基因位點的改變，他們還發現，益生菌中的一些LGG菌一旦定居在病人的胃腸道，就會產生一種新的突變，從而對抗生素產生耐藥性。

“我們發現了一個突變，可以影響利福平（一種抗生素）與細菌結合的準確位點，”Merakou説，“帶有這種突變的細菌會產生抗藥性。”實驗結果也表明，這類細菌對利福平有抗藥性，但對其他抗生素沒有。

研究還發現，在不同批次的益生菌中，有些突變明顯來自LGG菌株，但另一些只存在於從患者血液分離出的細菌中，這表明這些突變也許能讓細菌進入血液或促進其在血液中的存活。

這些細菌的歷史都記錄在基因組中——它們是如何進入血液的，它們受到什麼樣的進化選擇壓力，它們從哪裏來，要去哪裏。這就像一個偵查過程，大部分證據都來自於基因組數據與患者的臨牀數據（比如他們正在接受的抗生素）的交叉比對。

Study takeaways研究帶來的好處

以上的研究結果説明，友好的細菌不僅變成了敵人，還變成了一種超級細菌。儘管如此，研究人員還是強調，他們發現的感染風險絕不意味着益生菌對每個人都是危險的。Merakou説，這項研究只關注兒童醫院的重病患者，而她自己作為“從小喝酸奶長大”的希臘人，“不會因為我們的研究而停止喝酸奶，但我們確實需要在醫院裏對這類事情更加小心，可能的話，甚至可以給父母一些指導。”

基於研究得到的證據，研究小組懷疑這些細菌是從胃腸道進入血液的，但也有可能是通過病人的中央靜脈置入導管進入血液的（6名實驗患者中有5名置入了中央靜脈導管）。護士必須打開膠囊，通過食管給藥，益生菌有可能會在此刻污染中央靜脈置入導管。

為了避免這種可能性，波士頓兒童醫院制定了新的方案，要求護士在打開益生菌膠囊前戴手套，然後在益生菌給藥前更換手套。現在，臨牀醫生也會在打開膠囊前用乾淨的布蓋住病人的中央靜脈置入導管，並用消毒劑清潔準備益生菌的枱面。2016年，醫院決定，如果ICU患者被置入了中央靜脈導管，則不允許使用含LGG的益生菌。

Gregory Priebe（左）、Christina Merakou（中）和Thomas Sandora（右）在波士頓兒童醫院重症監護室的合照

總的來説，在Nature Medicine雜誌的這篇研究中，使用益生菌的ICU患者感染乳酸桿菌的幾率是不服用益生菌的患者的120倍，但是並沒有一個病人死於感染。

而其他研究則證明了益生菌的益處，特別是對治療抗生素引起的腹瀉至關重要。

因此，目前一項關於ICU中益生菌服用的風險和益處的重大國際研究項目正在進行中，這是一個隨機雙盲的、有安慰劑對照的高標準的臨牀試驗，“它將告訴我們益生菌引起血液感染的風險是否能被益生菌其他潛在好處 （比如預防其他類型的感染）所抵消。”Priebe如是説。

與此同時，波士頓大學公共衞生學院全球衞生系主任Patricia Hibberd表示，兒童醫院的這項研究並不是第一個顯示益生菌感染風險的研究，但它確實將益生菌感染的風險深度透徹研究了。平時看到的關於益生菌的正面宣傳太多了，因此我們有必要向公眾傳達這樣一個信息，如果他們出現了以下情況，如免疫系統功能減弱、腸道問題和處於重症監護病房中，他們就不應該服用益生菌。她鼓勵具有這類問題的患者主動和醫生討論，也指出必須讓醫生更好地瞭解這些風險。而且，她提出：我們對益生菌的瞭解——贊成或反對——還處於初級階段，進一步地深入研究是至關重要的。

編譯來源

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/bch-bpi111219.php

https://www.wbur.org/commonhealth/2019/11/22/probiotic-icu-infection-lactobacillus

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0626-9

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