膽固醇百年研究：它與心血管疾病到底有什麼關係 | 117三人行_風聞

撰文 | 史雋

膽固醇與心血管疾病到底是什麼關係？這個問題並沒有那麼簡單。

引子 人類頭號殺手及其可控因素

大家知道現代社會造成人類死亡的最大原因是什麼嗎？

2016年，全球有5690萬人死亡，超過一半 (54％) 都是由10個主要原因造成的。而在這排名前10 的致死原因中，不是意外事故，也不是癌症，心血管疾病才是導致人類死亡的第一大殺手。

心血管疾病 (cardiovascular disease) 是好多種疾病的總稱，包括心臟病，中風，心臟衰竭，心律不齊和心臟瓣膜問題等等。

過去15年，心血管疾病都是造成全球人類死亡的主要原因：在美國，每4例死亡中就有一例是因為心血管疾病；在中國，超過40%的死亡歸因於心血管疾病，而且人數有逐年增加的趨勢**[1****]**。每年女性因為心臟病死亡的人數超過所有形式的癌症的總和。

圖1：中國2017年10大死亡原因和2007-2017年的變化 (%)。（來源  http://www.healthdata.org/china）

心血管疾病有許多風險因素。一些風險因素如遺傳史，不能改變；而其他風險因素是可以通過藥物或者生活方式的改變而修改的。任何年齡的人都應該慎重考慮怎樣能更好地保護自己的心臟。

不是説有風險因素就一定會得心血管疾病。但是，一個人擁有的風險因素越多，得病的可能性就越大，除非能夠採取措施改變這些風險因素並努力防止它們危害心臟健康。

可改變的風險因素包括：

抽煙

膳食

血液裏的膽固醇和脂肪

缺乏鍛鍊

肥胖

高血壓

糖尿病

不受控制的壓力和憤怒

這些風險因素大家基本都聽説過，且大部分不難理解。本文要講的是近幾年比較有爭議的膽固醇，當然也會相應講到膳食。

資料卡1：膽固醇≠脂肪

膽固醇 (cholesterol) 和脂肪 (fat) 都屬於脂類 (lipid)。脂類是一類能夠溶解在有機溶劑 (例如氯仿) 但在水中溶解度較低的生物分子。

膽固醇只存在於動物體內，是動物組織中最豐富的固醇。許多人認為膽固醇是有害的，但其實它是每個細胞正常工作必需的：它是用來合成許多重要的類固醇激素 (steroid) 的前體分子；也是膽汁鹽和膽汁酸的前體分子，在消化過程中必不可少。

圖2：膽固醇的分子結構

脂肪是由脂肪酸 (fatty acids) 與甘油 (glycerol) 通過酯鍵連接形成的化合物。甘油最多可以和三個脂肪酸分子結合，叫做甘油三脂，是天然脂肪的最主要的成分。只有一個或者兩個脂肪酸分子和甘油結合形成的分子叫做甘油單酯或者甘油二酯，大約只佔天然脂肪的1％。

圖3：三種甘油酯的結構

圖4：英國著名報紙《衞報》(The Guardian)關於膽固醇爭議的報道。

《膽固醇利於健康，不可盲目降脂”》

《“談醇無需色變，膽固醇並非心臟病的“元兇”》

……

從人類研究膽固醇以來，科學家對膽固醇該不該吃，能不能吃，提出了多如牛毛的建議。在20世紀下半葉，人們對膽固醇基本是持否定態度的。不過，最近幾年，全球主流媒體（不僅僅是新媒體）都常常能見到這類標題，宣揚膽固醇“無害”，這與過去數十年的經典醫療保健建議完全相反，引發了許多人的困惑：到底要不要避免膽固醇？蟹黃和蛋黃裏面膽固醇含量高，還能吃麼？

如果否認過去十多年“膽固醇對心血管有害”的理論，那就必須面對另一個隨之而來的問題：那些降低血液膽固醇水平的藥物 (比如喜聞樂見的他汀類藥物) 還需要吃麼？吃了真的有好處嗎？

要嚴謹地回答這些問題，還是必須回到最源頭的問題：為什麼膽固醇和脂肪總是和心血管疾病聯繫在一起？

一 膽固醇的早期研究

古代就有關於糖尿病的記載，18世紀就有了首次血壓的測量，但直到20世紀初，人類才展開膽固醇的研究。

1913年，一位名叫尼古拉·阿尼奇科夫 (Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow)的年輕俄羅斯科學家偶然進行了一項可以説是最早的心血管疾病動物實驗**[4****]**。他給兔子餵食純化的膽固醇，發現膽固醇的攝取量與動脈粥樣硬化的程度成正比，而且只有膽固醇才會引起兔子動脈裏的這些變化。 

圖5：高膽固醇飲食誘導的兔主動脈粥樣硬化病變 (H&E staining)(5)。

這裏提到的動脈粥樣硬化 (atherosclerosis) 與心血管疾病的許多問題有關。當一種稱為斑塊 (plaque) 的物質在動脈壁上積聚時就會發生動脈粥樣硬化。這種積聚會導致動脈變窄，血液不能順暢流通。這時候一旦有血凝塊形成，就會阻止血液流動，可能導致心臟病發作或中風。而斑塊的主要成分是膽固醇、脂肪、細胞廢物、鈣和纖維蛋白（fibrin）。

圖6：正常的和有斑塊的動脈。

同年代（20世紀初）的科學家大多在研究蛋白含量高的飲食對健康的影響。阿尼奇科夫的研究在當時並沒有引起重視，主要有兩個原因：

1)  有些實驗室試圖在大鼠和狗身上重複阿尼奇科夫的研究結果，但都失敗了。這很可能是因為狗等肉食動物消化代謝膽固醇的途徑和兔子類的食草動物不一樣**[6****]**。這樣一來，阿尼奇科夫的結果不為大眾接受，理由是“兔子不是人類生理學的良好模型”——兔子不吃肉啊，“兔子身上的變化與人類疾病沒有關聯”。然而，幾十年後的研究卻發現，兔子與人類的動脈粥樣硬化非常相似，阿尼奇科夫使用的膽固醇餵養動脈粥樣硬化的兔子也成為現代動脈粥樣硬化研究中廣泛使用的動物模型。

2)  當時，人們認為動脈粥樣硬化是隨着年紀變老而不可避免的過程；大多數人並不認為膽固醇會是重要的致病因素。

出於以上原因，膽固醇對心血管疾病影響的研究在之後的幾十年裏都停滯不前。

其實當時對阿尼奇科夫研究結果的批評也不是完全沒有道理。即使在現代藥物研發的過程中，我們也看到數不盡的基於動物模型的研究成果對於人類並不適用*[7****]**。業界有個很有道理的笑話：如果人是小鼠，現在所有的疾病都已經能治癒了，壽命也能延長一倍！*

不適用的原因有很多。除了動物和人的生理結構差別很大以外，不可忽略的另一點是，實驗動物的很多疾病是用非自然手段引入的——例如大量（遠超於正常可能攝入的量）餵食某種成分 (例如膽固醇)， 或修改基因——從而來模擬人的疾病，它並不是自然的致病過程，不完全等同於人類的疾病。

直到20世紀50年代（ 近40年過去了……），一位美國科學家約翰·戈夫曼(John Gofman) 才注意到了阿尼奇科夫的結果。與那個時代大多數其他科學家不同，他覺得這個結果很有意思，也認為膽固醇與動脈粥樣硬化之間應該有關聯**[8****]，他開始思考膽固醇在血液裏到底是怎樣被攜帶運輸的。通過使用新技術，他首次發現了血液中的膽固醇存在於不同形式的脂蛋白中，並且在1956年提出，不同形式的膽固醇對動脈粥樣硬化的影響不同[9****]**。

脂肪和膽固醇不能溶於水或血液，於是身體將脂肪和膽固醇包裹成微小的被蛋白質覆蓋的顆粒，稱為脂蛋白。脂蛋白可以很容易與血液混合並隨之流動，從而運輸大量的脂肪到身體各處。有好幾種類型的脂蛋白，但與心臟健康最相關的兩種是低密度脂蛋白 (low-density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)。

圖7：攜帶膽固醇的不同形式的脂蛋白

圖8：脂蛋白的結構

如何分離並且測量不同的脂蛋白裏的膽固醇？圍繞着戈夫曼的研究，爭論主要集中在分離和測量的技術上。很多人認為，戈夫曼的膽固醇指數 (Gofman’s Atherogenic Index) 測量方法太複雜，相比於簡單的測量總膽固醇的含量，不會有更多的附加價值，也很難在醫院的實驗室中可靠地完成。幸運的是，科學家們很快就大大地改善了測量技術，以測量血液中不同種類的膽固醇，關於膽固醇的大規模流行病學研究也因此變得可行。

同時，遺傳學的研究也有新的進展。1938年，卡爾·穆勒 (Carl Müller) 對有家族性高膽固醇血癥 (familiar hypercholesterolemia) 的患者進行了遺傳學研究，確定了這是一種遺傳疾病，與19號染色體上的缺陷相關。（直到1970年，Michael Brown 和 Joseph Goldstein才分離出LDL的受體，證明19號染色體上缺失這一基因使得身體無法從血液中去除LDL膽固醇，這是造成一部分家族性高膽固醇血癥的遺傳原因。[10****]Brown和Goldstein也因為對膽固醇代謝的調節機制的研究而獲得1985年諾貝爾生理學獎。）卡爾發現，這些患者血液裏的LDL膽固醇水平很高，同時心臟病發病率也很高[11****]。由此得出結論：心臟病與膽固醇脱不了關係。

然而，爭議點仍然存在：

1)  研究的對象是有基因突變的個體，並不代表普通人，這個結論不一定能推廣到大眾。

2)  更重要的是，根據現代的研究標準，**這個發現只能説明血液裏高水平的LDL膽固醇和較高的心臟病發病率有相關性。****但不能證明因果關係：**高水平的LDL膽固醇會導致心臟病。

圖9：血液裏膽固醇超標（左邊）和正常（右邊）人的血樣。兩管血樣都被離心過，所以血清從血液中分離出來，在試管上層。正常的血清應該像在右邊的試管中一樣略帶黃色。左邊試管上層中乳白色的“東西”是血液裏的膽固醇和甘油三酯（來自  https://talkgvmh.gvmh.org）。

二 膽固醇的流行病學研究（相關性研究）

1955年，美國明尼蘇達大學的著名營養學家安塞爾·基斯 (Ancel Keys) 建議，儘管需要花費很多的研究經費和時間，我們還是應該展開大規模的流行病學研究，來考察飲食習慣對健康究竟有什麼影響**[12****]**。

圖10：1961年1月13日的《時代週刊》封面報道了安塞爾•基斯的研究，文章題目是"The Fat of the Land"

於是，圍繞飲食對心血管健康影響的相關性研究如火如荼地展開了，其中就包括著名的“七國研究” (Seven Countries Study)，由安塞爾·基斯主導，1958年啓動。這項研究是同類研究中的領頭羊，主要研究來自世界各國的男性中，生活方式、飲食習慣和心血管疾病率之間的關聯。

這項研究關於膽固醇的結論在當時對整個社會的保健理念都產生了重大的影響：來自多樣化的社會和文化背景的人羣裏，膳食裏攝入大量的膽固醇與心血管疾病發病率有顯著的關聯**[13****]**。

按照今天的標準，這個研究存在很多設計缺陷。安塞爾·基斯也因此飽受爭議和批評。然而爭議點其實不是膽固醇，而是飽和脂肪 (見資料卡2) 。七國研究最初包括很多國家，但是隻在七個國家裏，攝入大量飽和脂肪的人羣患心血管疾病的風險增加了。現在很多專家認為，安塞爾·基斯極不嚴謹地、選擇性地挑選了數據，不願意承認飽和脂肪的攝入與心血管疾病無關的真相。

資料卡2：脂肪的分類

最常見的脂肪分類是根據組成脂肪的脂肪酸的種類來劃分的，主要包括三大類：

**1. 不飽和脂肪：**組成的脂肪酸鏈中至少存在一個雙鍵，主要存在於植物中，通常在室温下呈液態。因為它們可以改善血液中的膽固醇水平，緩解炎症，穩定心律，併發揮其他一些有益的作用，被認為是有益的脂肪。不飽和脂肪還可以繼續分為單不飽和脂肪和多不飽和脂肪。如果脂肪酸鏈含有一個雙鍵，則它是單不飽和的，如果它含有一個以上的雙鍵，則是多不飽和脂肪。

**2. 飽和脂肪：**組成的脂肪酸鏈中沒有一個雙鍵，全部是單鍵。飽和脂肪主要存在於動物性食物中，但少數植物性食物也富含飽和脂肪，如椰子油(coconut oil) 和棕櫚油 (palm oil) 。飽和脂肪和膽固醇的來源很相近，都是在動物來源中比較多。飽和脂肪的攝入也會增加體內膽固醇水平。（注：關於飽和脂肪最近也有爭議。問題説起來也很複雜，可以參考《豬油是健康食物，真的假的？飽和脂肪到底對健康有害麼》）

圖11：脂肪酸的代表結構

**3. 反式脂肪：**這種脂肪對健康基本沒有任何好處，應該儘量避免。雖然天然的肉類和乳製品中也會有少量的反式脂肪，但是大多數反式脂肪是通過向植物油中添加氫的工業過程形成的。這種部分氫化的油在室温下是固體，不太容易變質，因此用它製成的食品具有更長的保質期。反式脂肪還可以承受反覆加熱而不會分解，是快餐店油炸食品最愛用的油。

反式脂肪可以説是最差的脂肪，因為它們會引起炎症**[2****]，而炎症與心臟病，中風，糖尿病和其他慢性疾病的發生都有關，還會促進胰島素抵抗 [3**]。即使攝入少量也會對健康產生有害影響：每日攝入的卡路里中反式脂肪的量每增加2％，會增加23%患冠心病的風險。

和“七國研究”差不多時間開始的另一個著名的研究叫做“弗雷明漢市心臟研究”(Framingham Heart Study)。1948年，當時的美國國家心臟研究所 (現改稱為國家心肺和血液研究所，NHLBI) 決定開始追蹤居住在馬薩諸塞州弗雷明漢市的30歲至62歲的人，看他們的生活習慣和心血管疾病發病率之間的關聯。這個研究現在還在繼續，是最著名的、被引用最多的心血管疾病的風險因素研究。它提出的影響心血管疾病的風險因素 (risk factor) 包括膽固醇、高血壓、吸煙、缺乏鍛鍊和肥胖**[14****]**。事實上，“風險因素”就是這個項目創造的新詞彙。

圖12：弗雷明漢市心臟研究 (Framingham Heart Study)

三 兩大經典假説：飲食-膽固醇-心血管到底什麼關係？

隨着時間的推移，基於以上流行病學研究觀察到的現象，科學家提出了兩個關於心血管疾病的經典假説：

假説Ⅰ**：****“膽固醇假説**”** (cholesterol hypothesis, 也叫lipid hypothesis)：**

血液中膽固醇水平高會引起心血管疾病； 

假説Ⅱ**：** “膳食-心臟假説”** (diet-heart hypothesis)**：

膳食裏飽和脂肪和膽固醇的攝取，會導致血液裏的膽固醇水平升高，從而增加心血管疾病的發病率。

這兩個假説看着很相似，很容易被混淆，其實是一個包容的關係，用下面的圖來解釋就比較清楚。

圖13：膳食-心臟假説和膽固醇假説的關係

用一句話簡單地概括這兩個假説：體內高膽固醇對心臟有害**（假説Ⅰ），而吃進去的膽固醇越多，體內血液裏的膽固醇也就越多（假説Ⅱ的前半部分）**。

目前所有的證據都發現了膽固醇和心血管疾病確實相關。但僅有相關性是不夠的。我們最終還是需要證明二者具有因果關係，才能真正説明膽固醇對心血管有害。

怎樣證明因果關係？要真正證明膽固醇會損害心血管，就得想辦法改變體內膽固醇的水平（升高或者降低），然後來看這些變化對心血管疾病發病率的直接影響。

然而，改變體內膽固醇水平，並沒有我們想象的那麼簡單。下一篇，我們來看看這兩個假説究竟是怎樣驗證的。（待續）

參考文獻

[1] W.-W. Chen et al., China cardiovascular diseasesreport 2015: a summary. J Geriatr Cardiol14, 1-10 (2017).

[2] D. Mozaffarian et al., Dietary intake of trans fattyacids and systemic inflammation in women. AmJ Clin Nutr 79, 606-612 (2004).

[3] U. Riserus, W. C.Willett, F. B. Hu, Dietary fats and prevention of type 2 diabetes. Prog Lipid Res 48, 44-51 (2009).

[4] G. Finking, H. Hanke,Nikolaj Nikolajewitsch Anitschkow (1885-1964) established the cholesterol-fedrabbit as a model for atherosclerosis research. Atherosclerosis 135, 1-7(1997).

[5] Z.-K. Zhang, J. Li,D.-X. Yan, W.-N. Leung, B.-T. Zhang, Icaritin Inhibits Collagen Degradation-RelatedFactors and Facilitates Collagen Accumulation in Atherosclerotic Lesions: APotential Action for Plaque Stabilization. InternationalJournal of Molecular Sciences 17,169 (2016).

[6] A. Steiner, F. E.Kendall, Atherosclerosis and arteriosclerosis in dogs following ingestion ofcholesterol and thiouracil. Arch Pathol(Chic) 42, 433-444 (1946).

[7] D. G. Hackam, D. A.Redelmeier, Translation of Research Evidence From Animals to Humans. JAMA 296, 1727-1732 (2006).

[8] J. W. Gofman, F.Lindgren, The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis. Science 111, 166-171 (1950).

[9] J. W. GOFMAN et al., Evaluation of Serum Lipoproteinand Cholesterol Measurements as Predictors of Clinical Complications ofAtherosclerosis. Circulation 14, 689-741 (1956).

[10] J. L. Goldstein, M.S. Brown, The LDL receptor. Arteriosclerosis,thrombosis, and vascular biology 29,431-438 (2009).

[11] C. MÜLLER, ANGINAPECTORIS IN HEREDITARY XANTHOMATOSIS. Archivesof Internal Medicine 64, 675-700(1939).

[12] F. Grande, J. T.Anderson, C. Chlouverakis, M. Proja, A. Keys, Effect of dietary cholesterol onman’s serum lipids. J Nutr 87, 52-62 (1965).

[13] A. Keys et al., Coronary Heart Disease amongMinnesota Business and Professional Men Followed Fifteen Years. Circulation 28, 381-395 (1963).

[14] W. B. Kannel, T. R.Dawber, A. Kagan, N. Revotskie, J. Stokes, 3rd, Factors of risk in thedevelopment of coronary heart disease--six year follow-up experience. TheFramingham Study. Ann Intern Med 55, 33-50 (1961).

END

版權説明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公眾號內聯繫後台。

特 別 提 示

1. 進入『返樸』微信公眾號底部菜單“精品專欄“，可查閲不同主題系列科普文章。

2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公眾號，回覆四位數組成的年份+月份，如“1903”，可獲取2019年3月的文章索引，以此類推。