中國學者一週內兩度發文：找到更多人幹細胞“年輕因子”

細胞衰老和幹細胞耗竭作為機體衰老的重要標誌，是驅動老年疾病發生髮展的重要因素。骨關節炎（Osteoarthritis，簡稱OA），又稱退化性關節炎，是一種常見的衰老相關疾病，其發病率隨年齡增長而逐漸增加。中國40歲以上羣體骨關節炎患病率近50%。對於骨關節炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。

伴隨着衰老，關節內的多種細胞，如軟骨細胞、滑膜細胞、間充質幹細胞均發生細胞衰老及功能退化。有研究表明，間充質幹細胞的衰老和耗竭是骨關節炎的誘因之一。

據澎湃新聞消息，此前的3月26日，中國科學院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學湯富酬研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組在國際學術期刊《細胞報告》（Cell Reports）發文，歷經4年，研究團隊最終找到間充質幹細胞的“年輕化”因子——表觀遺傳調節蛋白CBX4，並提示CBX4基因治療對骨關節炎的干預效果明顯。

本文圖自澎湃新聞

4月1日，上述3個研究組再次合作，在《公共科學圖書館•生物學》（PLoS Biology）在線發表題為“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的論文。該研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人幹細胞去衰老（De-senescence）及骨關節炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點。

該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院幹細胞與再生創新研究院、北京大學、首都醫科大學宣武醫院、復旦大學等機構合作完成。

這兩項接連發布的研究可視作“姊妹篇”。劉光慧此前在接受澎湃新聞採訪時表示，“實驗室經過系統的篩選，目前鑑定出至少5個可維持人間充質幹細胞年輕態的單蛋白因子，CBX4是其中之一。”而這次最新論文中的YAP和FOXD1為鑑定出的其他兩個“年輕因子”。

論文中提到一條調節細胞生長的信號通路——“河馬通路”（ Hippo信號通路）。在哺乳動物中，Hippo信號通路可通過調控細胞增殖、凋亡及幹細胞自我更新來控制器官大小。近年來的研究還證實，Hippo信號傳導通路還在癌症發生等發麪發揮着重要作用。

研究團隊鎖定的目標是該Hippo信號通路的核心蛋白之一轉錄共激活因子YAP。

研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術和定向分化技術產生YAP特異性敲除的人胚胎幹細胞和間充質幹細胞。YAP缺失的人間充質幹細胞表現出嚴重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體幹細胞年輕態中發揮着關鍵作用。進一步的研究發現YAP的新型靶基因FOXD1介導YAP缺失引起的細胞衰老。YAP及其目標轉錄因子TEAD共同作用於FOXD1基因的啓動子區域並激活FOXD1轉錄。

更為重要的是，複製性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質幹細胞均伴隨着YAP和FOXD1蛋白表達的下調；而過表達YAP或FOXD1均可有效延緩人間充質幹細胞的衰老。

基於人幹細胞“年輕因子”YAP和FOXD1的骨關節炎基因療法

類似於此前針對“年輕因子”CBX4的研究，團隊同樣用小鼠體內實驗進一步證明，YAP或FOXD1蛋白的過表達作為骨關節炎基因治療方案的可行性和有效性。以慢病毒載體為基因導入媒介，研究人員將編碼YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨關節炎的小鼠的關節腔內。數週的YAP或FOXD1基因治療均可顯著降低關節軟骨中衰老細胞的比例，有效抑制關節軟骨退化及關節腔炎症，從多個方面顯著改善骨關節炎的病理表型。

該研究結果首次確立了YAP-FOXD1“年輕通路”對於人幹細胞去衰老及骨關節炎治療的關鍵性作用。這是繼近期劉光慧團隊發現幹細胞“年輕因子”CBX4後，骨關節炎基因治療領域的又一次突破。

研究團隊認為，這些研究結果均證明通過基因導入幹細胞“年輕化（去衰老）”因子治療骨關節炎的可行性，為骨關節炎等衰老相關疾病的干預提供全新的解決方案，具有潛在的臨牀轉化價值。

（澎湃新聞 賀梨萍）