“靈長類細胞解碼計劃”探尋生命真相

“生命科學到了全新的階段，應改變基於齧齒類動物研究的現狀。”近日，以“靈長類細胞解碼”為主題的香山科學會議第S51次學術討論會在上海召開，中科院院士季維智表示，通過對包括人類以及非人靈長類動物的細胞解碼計劃，可以使得生命科學離生命真相更近一步。“利用新的單細胞多組學技術、開展靈長類細胞多組學的多學科交叉研究，有利於我們深入瞭解人類本身，為解決相關疾病問題提供理論基礎和靶點。”中科院院士陳潤生如是説。

新技術讓人類從“線性認知”走進“3D、5G時代”

人類基因組計劃破解了人類23條染色體上DNA的序列密碼後，人們認為解碼後將“破譯”生命謎題，但在獲得了22000個功能基因之後，基因的表達調控以及基因間的相互作用卻向人類展現了更浩瀚的未知。

“帶有同樣DNA的人體細胞為什麼‘命運’‘職責’皆不同？”單細胞基因組學奠基人、北京大學生物醫學前沿創新中心主任謝曉亮表示，生命組成的最小單位——細胞，存在“千胞千面”的現象，依靠“線性”認知基因組序列密碼無法解釋，不僅需要從基因立體構象的3D視角理解基因的表達，還需要即時在線探查“單細胞事件”的動態。

在空間維度，通過高分辨率和高精準度的單細胞基因測序技術，謝曉亮團隊研究單個二倍體人細胞的高分辨率三維基因組結構。他們觀察到：直線距離很遠的基因在某一類細胞的三維結構裏很可能“比鄰”，而在另一類細胞中又可能很遠。進一步研究表明，3D距離而非序列距離的遠近可能決定基因間的關聯親密度。

在時間維度，他們發現單個細胞裏，基因的表達有“作息”，每個基因的“上班時間”的不同。“它們（活動力）的漲落不會是相互獨立的，那又有什麼關係呢？”謝曉亮説，細胞內部通過轉錄因子的結合和甲基化修飾等調控手段決定基因的表達，如同一個信息網絡。因此基因組功能解碼需要尋找基因間的社會關係，類似於5G網絡。

謝曉亮認為，轉錄因子是探尋這張超複雜網絡的關鍵點。“人體中，1000個轉錄因子控制着22000個基因的表達，幾個轉錄因子的組合猶如一串密鑰打開或關閉一個特定的基因。”謝曉亮説，傳統的技術在細菌細胞裏可以觀測到轉錄因子像一把鑰匙一樣開啓和關閉幾個基因，而其實驗室最新的技術可以重現轉錄因子是如何像鑰匙串一樣調控網絡中的基因模塊，並研究轉錄因子的協同性、相關性，和共定位。新的單細胞基因組數據，不僅可以對細胞進行分類，而且瞭解不同類型的細胞是如何行使職能，從而實現人類基因組的功能解讀。

單細胞技術，繪出深層生命圖景

人體全部40萬億個細胞的起始原點是一個受精卵細胞，毋庸置疑，與這個細胞相關的事件是所有細胞事件中最重要的。

1變2、2變4……直到胚胎着牀，在起始階段，其中的每個細胞都與眾不同。“早期發育與疾病發生密切相關，把發育問題解釋清楚，很多疾病問題會解釋清楚。”季維智説。

如果能夠了解初期的每個細胞內發生了什麼，將離生命發生的真相越來越近。北京大學生命科學學院教授湯富酬表示，通過研究人早期胚胎19—21周的主要器官的單細胞轉錄組數據，目前已經獲得了數十萬個單細胞的轉錄組數據，將會描繪有時序、高精度、顯示發育進程的單細胞圖譜。神經系統、造血幹細胞等領域的細胞解碼也備受關注。在神經系統方面，神經環路如何構建、不同類型神經細胞的功能特徵與數量組成如何將有望找到答案。中科院生物物理所王曉羣研究員認為，“單細胞技術為神經科學研究帶來嶄新視角與空間”。

中國科學院院士張旭説：“單細胞技術能夠幫助建立以細胞及其基因表達為內容的情感與記憶神經網絡圖譜，從基因表達水平來鑑定腦區及其核團中神經細胞的亞型。”也就是説，通過尋找一個神經元細胞的前世今生，不僅可以細分它的類型，也有可能將其與複雜的情緒和記憶關聯、對應。中科院院士強伯勤認為：“一方面要用好現有的技術，另一方面要發展新的技術，如何將數據和解決臨牀問題聯繫起來，是我們要重視的問題。”中科院院士蒲慕明強調，科學問題為引領，依託技術以及數據分析等來解決這些問題是關鍵。中科院院士周琪也表示，擁有國際領先的技術並以解決科學問題為目標，聚集一批以需求為導向的科學問題並開展研究，是努力方向。

而以單細胞技術對造血幹細胞進行圖譜構建，是最接近臨牀應用的領域。通過單細胞技術對造血幹細胞移植前後細胞成分的精確分析，有望進一步提高移植效果，拓展治療範圍。“利用單細胞轉錄組測序技術，對造血幹祖細胞的譜系分化以及異質性研究發展迅速。”中國醫學科學院血液學研究所教授程濤表示，人血細胞分子圖譜的構建將為解決現代醫學無法早期診斷及治癒的疾病，提供新策略。