我國科學家打開人類胚胎着牀“黑匣子”
論文紀念海報。寓意：玉帛(Jade and Silk)，引自化干戈為玉帛。古時常借用玉帛與人重修於好，比喻使戰爭轉變為和平與友好。胚胎(美玉)經歷多重困難，終於釋放出信號和母親組織(絲綢)首次交流，正式開啓母子互動的美好共處階段。
有人説，世界上最精妙和激動人心的事情莫過於生命的誕生。
但並非所有人都有機會體驗這種美好，不少人被不孕症困擾，胚胎着牀失敗就是不孕的重要病因之一。精子和卵子相遇後的第七天，胚胎開始逐漸埋入母親的子宮組織，逐漸完成“胚胎着牀”這一關鍵的發育過程。然而此前，着牀的過程就像“黑匣子”，沒有人知道其中到底發生了什麼，包括着牀失敗在內等問題自然也無法解釋。前不久，中國的科學家打開了這個“黑匣子”。
來自北京大學湯富酬與北醫三院喬傑聯合團隊的研究成果首次解析了人類胚胎着牀的過程，繪製了一份解鎖“黑匣子”的“導航圖”。8月21日，國際頂級學術期刊《自然》雜誌在線發表了該課題組名為《利用單細胞轉錄組和DNA甲基化組圖譜重構人類胚胎着牀過程》的論文，引發國內外學者的高度關注。
該論文的第一作者是湯富酬課題組的周帆，今年33歲，這是他繼2016年首次解析“造血幹細胞起源”之後再度問鼎《自然》雜誌。 “這次我們打開了人類胚胎着牀過程的’黑匣子’，仔細查看了這一過程中的關鍵發育事件。”與3年前第一次在《自然》發表論文相比，他顯得從容淡定了許多。面對記者採訪，周帆坦誠地將自己近些年做科研總結的功夫秘籍和盤托出。
繪製洞悉“黑匣子”的“導航圖”
一個漂浮狀態的受精卵發育7天左右，就會長成足球狀的空心小球(囊胚)，而人類胚胎着牀的奧秘之所以一直沒有被揭開，是因為這一階段的人類胚胎幾乎不可能獲得。在實驗室培養人類胚胎技術成熟後，周帆看到了解鎖胚胎着牀“黑匣子”的希望。國外科學家發現，人類胚胎在實驗室培養7天后，依舊可以繼續模擬發育一週左右，這多出來的一週，幫助科研人員打開了一個研究胚胎着牀的時間窗口。
周帆所在團隊對人工授精後的受精卵進行了人類胚胎體外模擬着牀生長，在此基礎上，他們真正想要解析的，是胚胎中數萬個細胞在植入媽媽子宮的過程中到底是以何種機制發育，才使一個個細胞神奇地變成了胎兒的心臟、肝臟和皮膚，等等。
在導師湯富酬教授的指導下，經過一年半密集的實驗，周帆和同事們一起在單細胞水平解析了數以萬計胚胎細胞的發育過程。“每顆細胞都有數萬個分子表達維度，我們結合多個分子表達維度對胚胎着牀過程中的分子表達規律進行了深度分析”。
周帆介紹，利用高精度單細胞多組學測序技術，通過實驗和分析，他所在團隊繪製出一張揭示人類胚胎着牀過程的“導航圖”，並總結出多個重要結論。
比如，他們揭示了單顆胚胎細胞在這一特殊發育階段的分子表達和潛在調控機制，“也就是細胞命運決定”的潛在規則，例如一顆細胞是如何決定發育成胚胎各類器官還是母胎聯結的胎盤。
再如，他們發現，雖然是實驗室模擬發育，胚胎在發育7天之後依舊會發出“申請”信號，希望和母體產生聯結。
又如，他們解析了雌、雄胚胎性染色體平衡的“細節”。周帆解釋，男性的性染色體由XY組成，女性的性染色體由XX組成，Y染色體幾乎不攜帶遺傳物質，而X染色體攜帶一千多個基因。為了達到男、女之間的物種平衡，在胚胎着牀前夕，女性的XX染色體中有一條會呈現“失活”的傾向，也就是這條染色體上的基因傾向於不表達。“曾有科學家認為，為了使男女差異減小，女性的兩條X染色體各‘失活’一半，但我們的研究結果證明，是隨機‘失活’一整條” 。
“有了這張精妙的導航圖，科學家們可以按圖索驥，進一步深度挖掘人類胚胎着牀的奧秘。比如啓發生殖醫學，為有試管嬰兒需求的家庭帶來福音。”周帆説。
十二字“內功心法”
這次並非是周帆第一次挑戰“前無古人”的研究。2013年，在軍事醫學科學院附屬307醫院劉兵課題組攻讀博士的他就開啓了一個高難度課題——單細胞尺度追蹤造血幹細胞起源。2016年，相關成果在《自然》雜誌發表，轟動全球。此後，在導師的指導下，他逐漸總結出了自己做科研的格言——跟隨內心、用盡全力、順其自然，這12個字如“內功心法”般，又助他製造瞭如今的第二次轟動。
“跟隨內心”是周帆做研究的基礎。在他看來，做科研首先要“不斷尋找自己喜歡的事”。“只有熱愛你做的工作，未來才有無限可能。但即便最後畢業時發現並不喜歡自己的專業，也是一個積極的信號，意味着你需要及時轉變思路和職業規劃。”
選定一個心儀的研究對象之後，就要“用盡全力”。這是成功的第二步。“導師湯富酬常説，科研不是24小時都在從事科研，而是24小時可能都在掛念着科研。”周帆就是這種狀態。
在本次研究人類胚胎着牀的課題中，要了解單顆細胞的分子表達特點和潛在機制，就需要先把單顆細胞一個一個挑出來。這一機械又精準的動作對於科研人員的毅力是不小的挑戰，整個研究過程中，周帆和同事提取了1萬多顆細胞。不但工作量要保證，而且整個課題的推進速度必須要“快”：“全球有幾個課題組在同時研究這個項目，我們必須趕在最前面完成。”習慣了這些，“勤奮”在周帆看來便是 “不值得拿出來説”的事情，“只是一個科研人員或者説有理想的人的基本素質和門檻”。
在全力以赴之後，第三步是“順其自然”。“平衡心態”是他做科研的關鍵詞。在這一點上，他很慶幸自己遇到了“超級陽光”的導師湯富酬，“導師希望我們能追求卓越，不斷超越自己。更要用20年的長遠眼光看問題”。
常有低年級的學弟學妹向周帆請教如何面對畢業和發文章的壓力，周帆和他們分享自己的心得：“不斷增強解決問題的能力，專注研究本身，目標遠大，絕不能只是為了拿到學位或者急功近利地發文章。”他的經驗是，拼盡全力後就要對自己“耐心”一點，順其自然，避免心態失衡。“即便是消極的結果，都應該儘量從積極的方面去理解，儘快接受，並立刻迴歸工作”。
四大科研“絕招”
除了這些“內功心法”，周帆在具體操作科研選題的過程中還有自己的“絕招”。從選定題目、合作研究、鑽研技術，到投稿修稿，在青年科研人員容易產生困擾的關鍵節點，他都從前輩身上總結出了經驗方法。
“為什麼你能連續選中兩個頂級的選題方向？”
周帆分享了兩個技巧，首先是“和導師充分溝通”，學生階段時常無法在“創新性”和“重要性”兩個最重要的核心課題特徵上作出準確判斷，這時指導老師可以高屋建瓴地給出直接的引導和幫助。在最初選定選題方向和重要的實驗節點，都要和導師密切溝通，“這次的研究在最後階段我們每天都至少溝通一次”。
另外，“不把所有雞蛋都放在一個籃子裏”。在確定深耕人類胚胎着牀的選題之前，周帆還同時嘗試了幾個其他方向的調查，“隨着各個選題的推進，自然而然就會愛上進展最好的那個選題”。
題目確定之後，具體實施階段也面臨各種各樣需要解決的問題。“享受合作”是周帆的第二個體會。每項重大的科研課題都離不開合作，周帆是個急性子，尊重合作夥伴的工作節奏，以開放的心態傾聽合作伙伴的想法，是周帆摸索出的合作之道。
此外，他提倡“重視科學技術”。本次研究中，湯富酬教授課題組享譽世界的單細胞組學測序技術起到了巨大的作用。“沒有好的照相機怎麼能拍出好的照片？” 周帆類比道，沒有好的科學技術來支撐，科研項目本身也難以得到重大突破，“所以我們要深度理解技術，找到最合適自己研究的技術十分關鍵”。
然而，在學界還流傳着這樣一句話：好的研究工作，不一定能夠發表到好的期刊。所以投稿技巧也絕對不容忽視。
相比於3年前第一次投稿《自然》雜誌，周帆對於評審工作有了更加理性的理解。曾經那個控訴“被刁難”的年輕氣盛的小夥子，如今語重心長地告訴記者：“我們應該珍視評審人的每一個意見。這些看似嚴苛的審稿意見並不一定是對方在刻意刁難。他們是真心實意提出意見，希望可以幫助原創作者不斷提升論文質量，幫助研究團隊凝練出更重要的科學結論。”
在這篇論文投稿後一年半的時間裏，周帆陸續收到4位評審人各種不同角度的意見，“我們光是答疑就回復了將近150頁紙”。“必須全力補充數據，能用數據説話，就別用語言。”周帆乾脆地説，“在確定實驗數據可靠的情況下，一定要勇於下結論，哪怕這一結論和前人的研究相悖。在客觀表述科學結論的情況下，可以適當延伸研究的意義，表達清楚該研究的重要性。”
採訪最後，談到在頂級學術期刊連續發表論文的感想時，周帆説：“其實我的研究訓練是在太多的良師益友的指導和幫助下完成的，我非常感恩。未來我希望有機會做出更多高水平的研究工作，這些也許能夠啓發醫學，為人類健康事業貢獻一份力量。”