新科諾獎頒給它，氧氣感應機制決定生命如何“向死而生”

本報記者 張佳星

10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，威廉⋅凱林、彼得⋅拉特克利夫、格雷格⋅塞門扎由於發現了氧氣感知通路（生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制）而獲獎。

“沒有想到今天頒發的諾貝爾獎會授予氧氣感知機制的發現，它是非常基礎的研究，沒有明確的應用轉化，但又可以衍生出很多應用轉化。”10月7日，清華大學生命科學學院教授楊茂君對科技日報記者表示，這啓示我國學者越是基礎的研究越有可能獲得諾獎。

“這是一項很偉大的發現，細胞對氧氣的響應對於生命的安危非常重要。”武漢大學中南醫院研究助理教授姬燕曉表示，面臨缺氧的生死威脅時，它給了機體“向死而生”的機會。

基礎研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的，這次的新科諾獎將向大眾普及3個需要人吐血記憶的專業詞彙：缺氧誘導因子（HIF）、希佩爾-林道（VHL，von Hippel-Lindau）基因、促紅細胞生成素（EPO）。

體內的HIF時刻在產生，保障生命安全

當機體感受到氧氣供應不足時，HIF就好像一杯醒腦咖啡，激活體內基因的轉錄，使得機體打起“十二萬分精神”應對低氧環境，比如召喚來EPO，要求紅細胞前來增援。

正是研究缺氧如何引起EPO產生，把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發現，以及整個氧氣感知通路的完善。

“但其實，即便是不缺氧的狀態下，你的體內也有HIF在不斷產生。”姬燕曉説，它並不是在缺氧的時候才產生，而是缺氧的時候才富集。

正常情況下，HIF一方面不斷產生，另一方面不斷降解。這其實是非常浪費資源的，與生命系統中集約的精神不太一致，一般情況下，蛋白質生命活動的大分子是需要時才出現。這説明HIF在機體裏非常重要，不容有一刻供應不上。

HIF的重要性還體現在它的迅疾富集速度上。“一旦機體意識到缺氧，比如腦梗、心臟缺血等，HIF會迅速在細胞裏積累，只需要4—5分鐘就能夠達到很高的濃度。”姬燕曉説，這説明在正常狀態下，它的產生和降解速度都非常快。

在HIF不被需要的時候，它的一個亞基（HIF-1α）會被泛素化降解，使它無法成形。也就是説，泛素連接酶會過來給它打上一個“處理”的標籤，隨即便被拉到細胞中一個名為“蛋白酶體”的細胞器中降解。

但也有例外，VHL病人由於VHL蛋白的缺失，很多富氧時不應表達的基因依舊在表達，這説明HIF沒有被成功降解。凱林經研究證實VHL蛋白決定HIF-1（HIF家族成員之一）是否會被降解。

巧妙調節HIF，讓危重病人渡過難關

“在臨牀實踐中，我們可以通過上調HIF的水平，幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時渡過難關。”姬燕曉説，上調HIF的手段是從事醫學研究學者孜孜以求的。

例如中國醫學科學院阜外醫院心血管內科教授唐熠達此前在《肝臟病學》上發表的相關論文顯示，研究團隊發現了一種因子可以將降解時HIF頭上的“處理”標籤去掉，使得HIF由於得不到降解而富集，進而保護肝臟缺血再灌注的損傷。團隊確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個重要的途徑，並認為可能是肝臟缺血再灌注損傷干預的良好靶點。

“對於癌症，則需要探索下調HIF的救治方案。因為一些腫瘤的生長，它往往會聚成一團的腫瘤，內部是一種缺氧的條件，這個時候HIF在腫瘤裏的含量就會上升，幫助腫瘤生存。”姬燕曉説。由於腫瘤的生成離不開新生血管，如果促進降解HIF-1α或相關蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。目前，已有類似的療法進入了早期臨牀試驗階段。

對於正常人而言，氧氣的利用效率決定生命質量

“高等生物都進行有氧代謝獲取能量，生命的過程是將食物轉變成能量，並把氧氣轉變為水。”楊茂君説，人類很多疾病的產生都是由於氧氣的利用效率不高造成的。發現人體內的氧氣感知通路，不僅意味着發現了一個機體自帶的保護機制，還意味着獲得了調控氧氣利用率的鑰匙。

氧氣利用率決定着生命的質量，在體內氧氣的利用是很長的一條上下游通路。“大量的氧氣參與生命活動是在細胞線粒體內的呼吸鏈上，這可以是感知系統的下游。我們也在線粒體呼吸鏈中發現了缺氧狀態下關鍵蛋白質表達變化。”楊茂君説，因此氧氣的缺乏將帶動機體內部一個很大網絡的變化，而有效的應對、避免缺氧狀態的損傷是一個系統的工作。

“例如，老年痴呆症的發生很大程度上由於氧氣利用效率不高。因此，利用氧氣進行充分的有氧代謝，對於健康人羣來説，是非常有益的。”楊茂君表示，此次諾獎的授予也將啓示人們正確認識健康的本質。