我科學家突破再生T細胞技術難題

本報訊（記者王忠耀、吳春燕） 日前，Cell Research專業學術刊物在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組及合作團隊圍繞T細胞再生長期技術攻關取得的重要研究成果。該研究首次鑑定出誘導多能幹細胞高效產生T細胞種子細胞（T cell Precursors）的關鍵轉錄因子組合Runx1和Hoxa9，為再生T細胞臨牀轉化研究提供了新的技術借鑑。

T細胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細胞。近年來，T細胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術。部分腫瘤患者經此法治療後病情得到緩解，生存期延長。然而，這種免疫療法的細胞來源主要取自病人自體的外周血，製備成本高昂，而且難以進行精確基因操作，導致該技術應用普及度受到限制。加之諸多腫瘤患者自身的T細胞常出現功能異常或者耗竭，進一步阻礙了這一療法的廣泛應用。因此，科學家一直在探索開發廣譜、無限來源的新型來源T細胞用於抗腫瘤等疾病免疫療法。

隨着誘導型多能幹細胞技術的日臻成熟，通過誘導多能幹細胞向T細胞譜系定向分化成為獲得無限來源T細胞的理想途徑。科學家圍繞T細胞再生，進行了長期不懈的研究，但是體外誘導多能幹細胞產生的T細胞一直不能滿足移植應用的金標準：可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統兼容。

中科院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫院第五醫學中心劉兵課題組等國內科研團隊長期合作攻關，成功鑑定出決定T細胞再生的兩個重要轉錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達的序列元件導入多能幹細胞，可以將其高效定向誘導為“T細胞的種子細胞（T cell Precursors）”，再將這種“T細胞種子細胞”移植到沒有T細胞的免疫缺陷鼠體內，成功再生出完整的T細胞免疫系統，包含包括CD4SP和CD8SP在內的多種成熟T細胞亞羣，具備豐富的TCR庫多樣性，並且分佈到各主要外周淋巴器官和臟器，執行免疫監視功能。他們進一步對上述導入兩個基因的多能幹細胞進行精確基因編輯，使之帶上識別腫瘤相關抗原的基因編碼序列（TAA-TCR），進而在體內再生出專殺腫瘤的T細胞，該T細胞在小鼠腫瘤模型上表現出殺傷腫瘤的活性，並且可以產生記憶細胞。該研究得到中科院“器官重建與製造”A類先導科技專項等經費資助。

這種利用特定轉錄因子組合“體外誘導產生T細胞種子，移植後體內再生成熟T細胞”的兩步法策略，為T細胞免疫療法提供了一種創新的技術借鑑，有望部分解決傳統方法體外製備的T細胞活性和記憶性不足問題，對部分疾病和患者提供了一種新的治療思路，有望未來應用於多個公共健康領域。如果我國在研的人源化大動物反應器模型研發成功，該技術有望廣泛應用於臨牀，具有重大健康意義。例如，在抗病毒感染領域，採用這種技術思路，可以將艾滋病患者的體細胞重編程為誘導型多能幹細胞，然後將病毒易感受體進行編輯，從而產生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的與自體生理和免疫系統兼容的T細胞。理論上，這些再生的T細胞一方面減少了病毒寄生的土壤，另一方面增強了患者的免疫力，從而改善患者的生存和生活質量。在抗腫瘤領域，結合適合我國人羣特點的HLA配型的幹細胞庫，有望獲得無限來源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細胞製劑，最終造福更多腫瘤患者。