深圳原創大分子新藥誕生記
“你們的成果什麼時候能出來？”這些年來，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱深圳先進院）院長樊建平每次見到萬曉春總不忘問這句話。
這樣的見面“問候”於不久前被終結。歷時十多年，萬曉春團隊終於研發出一款原創大分子新藥——AS1501，適用於病毒性、自身免疫性和藥物性肝炎等引發的肝損傷、肝衰竭。
萬曉春是深圳先進院生物醫藥與技術研究所副所長，自加入深圳先進院以來，他一直埋頭研發新藥。“我們也很着急，但新藥的研發週期一般都要8～12年，只能全力做好每一步工作。”日前，萬曉春在接受《中國科學報》採訪時説，“AS1501前兩個字母是‘愛深’的首字母，代表這是一款在深圳研製的新藥。”
專注新藥研發數十年
日前，國家藥品監管局發佈的《2018年度藥品審評報告》指出，2018年藥審中心受理國產1類創新藥註冊申請448件，涉及品種222個。其中，受理臨牀申請403件（涉及198個品種），上市申請45件（涉及24個品種）。
“2001～2018年，18年的時間內中國批覆了32款原創新藥，平均每年僅批覆1.78款新藥。”萬曉春在梳理數據時發現，受限於多方面因素，我國新藥研發的速度有點慢。
《自然》曾報道過，新藥研發的平均成本約為26億美元，大約耗費10年時間，其中包括了漫長的研發階段、三期臨牀試驗以及註冊審批的過程。最終能夠通過這些考驗併成功上市的新藥，僅有不到1/10。
回國前，萬曉春在國外科研單位和大型製藥公司從事抗體藥物研究工作20多年，主要從事治療型抗體藥物的研發和自身免疫性疾病的研究。近年來，國內科研人員有感於，中國還是以仿製藥研發為主，新藥研發因為需要大量資金和通過嚴格的審批環節，讓研發人員很難看到希望。
“但是新藥研發還是需要有人去做。”為此，萬曉春決定從事新藥研發，並參與組建新一代單抗藥物創新團隊。
萬曉春有20多年單抗藥物研究經驗，也是純人源單抗專利技術發明人。他告訴記者，目前，單抗藥物被廣泛應用於癌症的診斷和治療，其中純人源單抗因其安全性等優點已成為國際單抗藥物發展的主流趨勢。
當前，進口單抗藥物佔據了國內市場90%以上的份額，而國產單抗藥物種類少、人源化程度低，以仿製藥為主，在質量和產量方面與進口單抗藥物有明顯差距。儘管仿製藥門檻低、失敗少、短平快，但萬曉春認為原始創新需要從零開始，這比從1到100的仿製藥更有挑戰性。
治療腫瘤的意外發現
都説十年磨一劍，但又有多少人能花費十年甚至更長時間做一件事情呢？“貴在堅持。”這是萬曉春的體會，“既然決定做原創大分子新藥，我就沒有想過放棄。”
“AS1501是全球首個腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體阻斷劑藥物。”萬曉春向記者解釋道，“這個中文名字有點拗口，但要澄清一下這款藥不是用於治療腫瘤的藥物。”
萬曉春團隊通過研究發現，肝炎造成大規模肝細胞死亡，其中存在5個死亡受體，“我們要做的就是關上死亡開關，讓肝細胞不死。”他進一步介紹道，AS1501與細胞膜表面的死亡受體5（Death Receptor 5，DR5）競爭結合TRAIL，從而阻斷TRAIL與細胞膜表面的DR5結合產生細胞凋亡，起到保護肝細胞、抵抗肝細胞凋亡的作用。
與市面上已有的肝病用藥相比，AS1501在病因治療基礎上，同時關注宿主免疫反應所造成的器官損傷，阻斷細胞死亡，從而有效阻止肝損傷、肝衰竭。
“我們發掘的這個藥物靶點此前曾被用於治療腫瘤，但均以失敗而告終，卻意外發現其對肝病的治療很有效果。”萬曉春告訴記者，“腫瘤發病的機理非常複雜，存在很多的靶點，單一的靶向藥物很難產生明顯效果。”
“這是一個黃金靶點。”萬曉春團隊通過研究發現AS1501作為細胞凋亡阻斷劑不僅針對肝衰竭，而且對心梗、心肌缺血再灌注損傷、腦中風、慢性阻塞性肺病、膿毒症、老年痴呆等也有很好的效果，有待進一步驗證，未來有望推向臨牀應用。
創新成果在深圳落地
在萬曉春團隊專注新藥研發的同時，深圳先進院依託其團隊孵化了深圳市中科艾深醫藥有限公司（以下簡稱中科艾深），執行團隊新藥的審批和上市流程。萬曉春指出：“成立公司也是深圳先進院產學研佈局的前瞻考慮。”
據世界衞生組織估計，每年由於各種類型的肝炎導致的死亡人數大約為140萬至150萬，在各種疾病中居第七位。世界衞生組織給出警告，肝炎將很快超過艾滋病成為人類第六大健康殺手。當前，我國已經成為全球為慢性肝炎、肝硬化和肝癌付出治療成本最高的國家。
鑑於國內肝病患者基數龐大，在2013年中科艾深成立之初，萬曉春曾給出保守估計，中科艾深未來將帶動深圳生物製藥產業上百億元的市場。目前，AS1501已獲得臨牀試驗默示許可，並獲得國家“十三五”重大新藥創制研發支持、廣東省重大新藥創制研發支持、深圳市技術攻關項目資助等。
“近40年來，深圳沒有一款真正意義上自主創新的大分子新藥，我們開發的新藥AS1501從頭到尾都是‘made in深圳（深圳製造）’。”萬曉春説，“中科艾深不僅在深圳研發了第一款自主知識產權純人源單抗原創新藥，還將建立深圳單抗新藥生產基地，培育具有核心競爭力的產業羣，提升深圳單抗新藥創制核心競爭力。”
萬曉春團隊在研發新藥的這條路上走得並不容易。“我們的資金有限，很多實驗都在捉襟見肘的情況下開展，最終還是堅持下來了。”他透露，未來，新一代單抗藥物創新團隊還將繼續以單抗藥物研發為主線，並就純人源單抗藥物的劑型改造、功效評估、聯合用藥等進行全方位、多層次的研究，填補國內尖端生物製藥的空白，提高我國單抗藥物研發的自主創新能力，增強我國醫藥產業的競爭力。