中國自主研發抗癌新藥出海記：零的突破僅僅是開始
零的突破！
——中國原研抗癌新藥出海記
本報記者 袁璐
凌晨3時，閆小軍又醒了。她動了動手指，眼前的屏幕亮了起來，郵箱中還是沒有新的郵件。屏幕右下角的日曆顯示：2019年11月15日。
連續好幾天，閆小軍都是這個狀態。她在等一封郵件，一封對她自己，對整個百濟神州，至關重要的郵件。
閆小軍是北京創新藥企——百濟神州(北京)生物科技有限公司高級副總裁，負責全球藥政事務。北京時間11月12日，FDA(美國食品藥品監督管理局)曾發郵件告知她，已同意最後一份文件説明書。這意味着公司自主研發的BTK(布魯頓氏酪氨酸激酶)抑制劑澤布替尼獲批在美國上市，只待臨門一腳。
閆小軍夜不能寐，等待的就是這“最後一腳”。
屏幕，亮了一下，郵箱提示有新郵件。
“批了！”閆小軍興奮地想要大喊。她控制着有些顫抖的手指，拿出手機，用這一喜訊，叫醒了更多的同事。
5時20分，百濟神州正式對外宣佈，澤布替尼，成為第一個由中國企業自主研發並獲准在美國上市的抗癌新藥。
一週之後，澤布替尼在美正式銷售，30天療程12935美元的定價與跨國藥企同類明星藥伊布替尼完全一致。
“We are the Champions”
科學家的公司
9年前，也是一個冬天的夜晚。
位於清華大學和北京大學之間的一家餐廳裏，兩個男人正聊得熱火朝天。一位是美國國家科學院院士王曉東，2003年，他應邀回國組建我國科技體制改革的試驗田——北京生命科學研究所；另一位是有着10多年製藥公司管理經驗的美國人歐雷強。
這頓飯之後，百濟神州誕生了。
王曉東和歐雷強的創業動議，很快就得到響應。負責澤布替尼早期研發工作的王志偉就是其中一位。“決定回國前，大家都看到中國在創新藥研發以及整個醫藥領域的發展勢頭，當時國內化學人才人力成本也低。我們腦海裏就一個想法：回來做中國自己的創新藥。”這位曾在國外知名藥企做過研發工作的有機合成化學博士，如此解釋當初的選擇。
“經常有人説，我們這是‘科學家的公司’，連我也是生物學博士，還有十多位員工是各地的高考狀元。”百濟神州首席財務官梁恆説。創業之初，百濟神州的陣容中，有20多位來自跨國企業的管理、研發骨幹；150多人的高水平、多學科研發團隊；藥檢團隊甚至超過50人——“就算是當時最知名的跨國製藥企業，也沒有如此大比例的藥檢人員。”梁恆説。
這樣的配置，團隊得以精準監測藥物研發的每個階段，最大限度地少走彎路。
“We are the Champions”，百濟神州的研發人員經常這樣自稱，諧音：“我們都是昌平人”。
十幾年前還是菜地的辛莊橋西，中關村生命科學園已拔地而起。包括百濟神州在內的數千家生物醫藥企業在這裏聚集。北京生命科學研究所、北京腦科學與類腦研究中心等一批國家級頂尖科研機構也在此落地生根，“昌平人”推動着北京生物醫藥產業快速發展。
“We are the Champions”不僅僅是調侃，還有“我們是冠軍”的信念。“科研人員的創業精神，就是既要樹立遠大的理想，又要腳踏實地，從小事做起。”王志偉説。
這不是空話，澤布替尼就是證明。
最先嗅到BTK抑制劑這一機會的人，叫汪來。這位14歲考大學，20歲攻讀博士的“神童”，如今是百濟神州高級副總裁、亞太研發負責人。
“當時全球首個上市的BTK抑制劑伊布替尼，在臨牀三期的數據已經非常不錯。”汪來回憶道。通過研究，團隊發現，伊布替尼是偶然開發出來的，對靶點的抑制並不完全，存在很多問題，也有很大的優化空間——選擇性與吸收性是兩個有待提高的環節，選擇性越高，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點抑制率所需的劑量就越低，能進一步減少毒性，從而增大治療窗口。
“我們的改進方向一是要把選擇性做好，二是把吸收性做好。”汪來定下的方向清楚且精準：找一個比伊布替尼更加專一、在各方面表現更好的化合物。
誰料，此言一出，即遭挑戰。業內對伊布替尼的作用機制有多種説法，國外一些重量級研究學者認為，伊布替尼藥效給力，恰恰是因為多靶點抑制。
是堅持做一個更有專一性的BTK抑制劑？還是跟隨外部觀點，做一個不僅抑制BTK，還對其他激酶也有抑制作用的化合物？百濟神州站到路口。
最後是王曉東拍板——做專一的BTK抑制劑。
確定了方向，王志偉和同事們就忙碌起來。為了篩選出最終化合物，王志偉曾沒日沒夜地和團隊抱着儀器做出近千個化合物，進行動物實驗，甚至發明了“反向篩選”這一測試方法，將原本需要一到兩個月的試驗對照，縮短到可以按天計算。
終於，王志偉和團隊篩選出了只抑制BTK靶點的化合物，這也是百濟神州成立後研發團隊做出來的第3111個化合物，因而被命名為“BGB-3111”，也就是後來的澤布替尼。
篩選出BGB-3111後，實驗室仍需要大量化合物繼續用於動物實驗。王志偉想通過醫藥研發外包服務(CRO)解決，但對方給出了一個天文數字的報價。當時經費不足，王志偉團隊最終決定自己解決。“逢山開路、遇水搭橋，雖然大家基本都是藥物化學出身，工藝相對沒有經驗，但迎難而上，項目得以快速推進。”王志偉説，團隊在摸索中積累出自己的經驗，很多成員逐漸成長為複合型人才。
Best-in-class
做全球最佳同類腫瘤藥
淋巴瘤是全球範圍內發病率增速最快的惡性腫瘤之一，其中套細胞淋巴瘤的侵襲性較強，患者的中位生存期僅為三至四年。
澤布替尼，作為一款強效BTK抑制劑，可用於治療包括套細胞淋巴瘤在內的多種B細胞惡性腫瘤。
通常情況下，一款新藥從項目啓動，到真正臨牀給第一個病人用藥，需要三到五年。澤布替尼僅用了大約兩年零一個月。“這個進度即使不是最快，也是業界前十的速度。”王志偉説。
2014年8月，澤布替尼在澳大利亞啓動首個人體臨牀試驗。
為什麼去澳大利亞？“一個字，快！” 汪來説，當時處於中國藥政改革之前，新藥獲准用於臨牀試驗還需要較長時間，“去澳大利亞，就是為了爭分奪秒。”
2015年的美國血液學會(ASH)年會，被汪來視為“高光時刻”。
“BGB-3111的最新數據表明它的耐受性很好，並能高度有效治療華氏巨球蛋白血癥。在循環或淋巴結淋巴細胞中完全而持久的BTK抑制效果讓它產生了極佳的響應率。”澳大利亞Peter MacCallum癌症中心負責人之一Constantine Tam博士公佈了對澤布替尼的一期臨牀試驗結果。
這是澤布替尼首次全球亮相。Tam博士發言完畢，坐在台下的汪來和幾百名學者一起鼓掌。這一刻，百濟神州BTK抑制劑正式進入了世界舞台。“研究結果證明我們能夠對組織當中的靶點達到百分之百的抑制，還有什麼能比‘百分之百’更好嗎？”藥物的最終療效必然取決於它對靶點的抑制效果，汪來意識到，百濟神州有了一個衝擊best-in-class(最佳同類藥)的機會。
澤布替尼衝擊best-in-class的底氣，源於與伊布替尼的頭對頭臨牀試驗。
試驗展開前，團隊內部有不少反對意見。汪來説，做頭對頭試驗的主要挑戰在於成本和難度。比如慢性淋巴細胞白血病的頭對頭臨牀試驗，入組患者樣本量大，持續用藥時間長，還需買來伊布替尼對比，成本很高。
頭對頭試驗的風險，也讓汪來揹負上了極大的壓力，“本來你不做‘頭對頭’，還可以忽悠別人説我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是‘頭對頭’輸了，那就是一敗塗地。”
可如果連一戰的勇氣都沒有，還拿什麼衝擊“最佳”？汪來和團隊決定放手一搏。
2017年和2018年，百濟神州先後啓動了兩項澤布替尼與伊布替尼的頭對頭Ⅲ期臨牀研究，分別針對華氏巨球蛋白血癥和復發/難治型慢性淋巴細胞白血病，邁出了澤布替尼研發過程中格外引人注目的一步。
前期臨牀研究中，澤布替尼不負眾望，在這兩個適應症上均體現出更具優勢的數據。比如，在針對華氏巨球蛋白血癥的一項臨牀研究中，澤布替尼的VGPR(非常好的部分緩解率)高於既往報道中伊布替尼所獲得的VGPR。同時，澤布替尼耐受性良好，毒副反應少。
而在以套細胞淋巴瘤為適應症的臨牀試驗中，一位75歲的病人給汪來留下了深刻印象。剛入組時，這位來自河南安陽的老人的情況並不樂觀。此前他已用過美羅華等多種化療藥物，效果甚微。“脖子上很大的腫塊，腹股溝十幾釐米的大腫塊，腹腔裏也有大腫塊。”河南省腫瘤研究院院長宋永平回憶第一次見到老人時的情景，給老人做完全身掃描CT圖，“我當時感覺已經沒什麼希望了。”
入組後用藥三天，老人的腫塊竟然明顯消退了。“用化療或其他一些藥物消腫雖然快，但容易發生溶瘤綜合徵，比如引發心臟問題，甚至腎功能衰竭。但這個病人沒有，治療效果好，副作用還低。”驚喜不已的宋永平興奮地給汪來打了一通電話。
電話另一端的汪來也難掩喜悦，“這是創業者最大的享受，我們的藥真的幫助了別人！”
現在，這位老人在家口服澤布替尼，就像管理高血壓、糖尿病等慢性病一樣管理“腫瘤”，平時，他還可以開車、旅遊，像正常人一樣生活。
“Made in China”
為中國臨牀試驗正名
加入百濟神州前，閆小軍已擁有近20年的藥品註冊經驗，先後供職於三大全球知名藥企。
2015年3月10日，閆小軍記得十分清楚，那是她第一次去FDA總部開面對面會議。在醫療監管領域，FDA出了名的嚴苛，無論藥學還是臨牀的專題會議，FDA只給60分鐘時間，一分鐘也不會多。
為了讓準備的支持性資料更加充分，閆小軍和她的團隊聘請了顧問指導，一遍遍修改申請文件。
“我們真的是一個字一個字推敲。汪來是個特別勤奮的人，我當時讓他一遍一遍審閲，到最後他説都累得快吐了。最終FDA跟我們見面時，對我們準備的支持性資料和申請給予了很高的評價。”閆小軍説。
憑藉這股子認真勁，百濟神州先後獲得了FDA授予的“快速通道”“突破性療法認定”“優先審評”“加速批准”四項特殊審評通道，澤布替尼從研發到最後獲得FDA批准，比別的公司快很多。
這其中一個重要因素是中國臨牀試驗讓FDA眼前一亮。作為百濟神州在中國的臨牀試驗中心，北京大學腫瘤醫院和河南省腫瘤醫院首次接受了美國FDA的現場全面核查並順利通過。
北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍表示，2017年2月初中國二期臨牀試驗項目啓動，到9月底全國14箇中心完成了86例患者的入組。“這個速度是非常驚人的，這86例入組的患者全部是使用其他藥物治療沒有效果或耐藥的患者，臨牀試驗結果顯示，澤布替尼的有效率超過80%，完全緩解率超過50%。”
隨着臨牀試驗的深入，朱軍對澤布替尼的信心與日俱增，“療效很明顯，安全性也好。”
“FDA核查十分認真，通過彙報、調研材料、調查病人是否符合入組條件、藥物情況後，得出的核查結論是零缺陷。這讓他們非常驚訝，打破了他們對中國藥物臨牀試驗的固有看法。”宋永平説。
“澤布替尼這次獲FDA批准，基於澳洲和中國的兩個臨牀試驗，尤其是中國二期臨牀數據。”百濟神州總裁吳曉濱告訴記者，這讓國際藥企看到了“Made in China”的能力。
吳曉濱説，過去跨國公司把中國放到全球試驗裏，是為了能在中國加速審批，他相信一兩年後，這些跨國藥企會意識到，把中國放到全球試驗中能極大加快全球獲批速度。
當11月15日整個醫藥圈都為澤布替尼FDA獲批而激動時，汪來顯得十分冷靜，他在朋友圈轉發消息並寫道：“中國製藥走向了世界，中國臨牀走向了世界，這個事情是必然會發生的，只不過百濟神州很幸運，我們做到了第一個。”
零的突破，僅僅是個開始。無論是澤布替尼適應症擴充，還是更多新藥研發，更大的挑戰還在前面。挑戰就會帶來機遇，汪來、王志偉、閆小軍等人期待，能有更多的中國藥企與他們一起，抓住機遇，迎接挑戰。