14天鎖定新型肺炎元兇背後，是14年的技術競賽_風聞

2002年12月，廣東河源市一位黃姓病人因不明原因肺炎就診，一個月後病癒出院，但引線已被點燃：中山市先後出現多起醫護人員肺炎感染病例。2003年1月21日下午，國家疾病控制中心專家組將該病定名為“非典型性肺炎”。這種後來被稱為SARS的呼吸系統傳染病在中國廣東爆發，繼而向全國及東南亞乃至全球擴散。

世界衞生組織統計數據顯示，截至2003年7月31日，SARS疫情共造成全世界8096人感染，死亡病例774人，其中中國大陸地區感染人數達到5327人[1]。

策劃丨放大燈團隊

作者丨李拓、張旌、劉冬宇

題圖丨《流感》劇照

“錯失的機會”

儘管中國大陸地區首先發現了感染病例，但確定病原體、對病毒進行分離、DNA測序和發現病毒受體的工作卻並未走在世界前列。

實際上，北京一個研究機構（軍事醫學科學院，AMMS）在2003年3月7日之前，就已通過電鏡，在病人身上獲得的樣本中觀察到了一種未知病毒，並推測該病毒極有可能與當時流行的SARS有關，他們甚至發現，病人血清可能對抵抗病毒有幫助。

但由於官方使用了中國工程院院士、醫學超微結構及病毒學專家洪濤的説法，宣稱這場疫病的傳染源是一種衣原體細菌，導致這個發現並未走出北京。2003年3月17日，世衞組織不得不組織世界上11家實驗室（沒有來自中國大陸的實驗室）開始尋找SARS病原體。一週之後的3月24日，聯合實驗室發現了冠狀病毒。

直到4月14日，病毒樣本才被連夜送到華大基因實驗室開始RNA測序，當天凌晨2點，測序結果出爐，但就科研競賽而言，中國輸了：來自加拿大温哥華的邁克爾・史密斯基因組科學中心（Michael Smith Genome Sciences Centre）已提前一天測定了這個新型冠狀病毒的序列[2]。

2003年7月18日，Science雜誌以《中國錯失良機》（China’s Missed Chance）為題，報道了SARS病毒發現的過程和細節，並慨嘆中國科學家**“失去了一次在全世界面前閃耀的機會”**[3]。

負責協調世衞組織的德國病毒學家克勞斯·斯托爾（Klaus Stöhr）不無遺憾地説，如果中國的科學家能及時公佈發現，各國實驗室的研究進度將大大加快。中國科學家哪怕是給斯托爾一封郵件，哪怕是一通電話，都可能讓中國科學家在疾病史上佔有一席之地，並在知名科研雜誌上發表幾篇重磅論文。軍事科學院研究院楊瑞馥也懊悔地説：“我們等得太久，也太謹慎了。”[3]

2003年5月12日，國家郵政局宣佈，將於19日特別發行《萬眾一心抗擊非典》郵票一套一枚，編號為特4-2003，發行量為1250萬枚，郵票面值80分

16年過去了，另一種冠狀病毒襲來。

2019年12月30日，武漢市衞生健康委員會醫政醫管處發佈《關於做好不明原因肺炎救治工作的緊急通知》，通知稱武漢部分醫療機構陸續出現不明原因肺炎病人，臨牀表現均表現為病毒性肺炎或肺部感染。[4]

在首次疫情通報的一週之後，2020年1月9日，新華社記者採訪病原檢測結果初步評估專家組組長、中國工程院院士徐建國。他表示，截至7日21時，實驗室從陽性病人樣本中分離出一種新型冠狀病毒，並進行了全基因組檢測，並確認引起此次疫情的新型冠狀病毒不同於包括SARS在內的已發現的人類冠狀病毒。[5]

首例新型肺炎報告後的第14天，1月12日，世界衞生組織（WHO）宣佈，已收到中國分享的從武漢不明原因病毒性肺炎病例中檢測到的新型冠狀病毒基因序列信息。世衞組織認為，這對其他國家開發特定診斷工具有重要意義。[6]

在基因序列公佈後的1~2天裏，碩世生物、達安基因、之江生物、華大基因等公司根據病毒的RNA序列，先後宣佈完成了新型冠狀病毒檢測試劑盒的開發。[7]

1月19日，也就是本文發佈的前一天，國家衞健委官方微信公眾號“健康中國”發文，表示已下發新型冠狀病毒檢測試劑盒[8]。得益於檢測手段的進步，在過去的兩天內，武漢、北京、深圳各地確診並通報了多起新型肺炎病例。

這次病原體檢測，中國沒有錯失機會。在2003年至今的16年間，基因檢測技術的發展，成了今天醫療工作者們迅速探明病原的關鍵工具。

是誰造出了這些基因檢測設備？這是一個技術進步與市場競爭並行的故事。

無字天書

基因的複雜結構令人着迷，四種鹼基兩兩配對，組成DNA雙鏈螺旋結構，特定的鹼基序列形成了生命的基因密碼。通過破譯DNA這部無字天書，我們才能瞭解世間萬物和自身生、老、病、死的全部秘密。

RNA與DNA結構圖，圖源：Wikipedia

以人類為例，要測定多達60億對鹼基的完整序列，所需甚費。歷史上，人們曾集合6個國家，20所大學/科研中心的科研團隊，自1990年起，耗時13年，花費30億美元才完成“人類基因組計劃”（Human Genome Project, HGP）。

2003年4月，“人類基因組計劃”宣佈完成，但收尾工作陸陸續續持續到2005年。2006年，人們使用同樣的技術製造出一款“基因測序儀”（由ABI公司生產），人類全基因組測序的成本直接降到了1000萬~1500萬美元[10]。

就在這款測序儀公佈後的第二年，科學家們利用了另外一種新技術，再次為人類基因做全基因組測序，新項目只用了4個月，花費僅有近150萬美元。

為了這次突飛猛進的技術進步，人們特意舉辦了一場發佈會——2007年5月31日的發佈會上，諾貝爾獎得主、DNA雙螺旋結構的發現者之一詹姆斯·沃森接受了一份特殊的禮物：一張寫有他個人全部DNA信息的DVD光盤——沃森，正是為這次新技術牛刀小試的血樣提供者。

這張光盤所容納的基因信息，全部由一家名為**“454 Life Science”**的公司來完成[11][12]。

從13年到4個月，30億美元到150萬美元，效率和費用差距背後是技術的進步。

“人類基因組計劃”使用的是第一代技術：桑格測序法（Sanger sequencing），而454公司則使用了第二代測序技術（基於“焦磷酸測序法”），省錢省力。

基因測序技術演進圖，製圖丨放大燈團隊

桑格測序法由諾貝爾獎獲得者桑格於1975年發明，原理並不複雜，主要是基於DNA由一塊塊顏色各異的積木（脱氧核糖核酸）組成，每塊積木手拉手形成一條長鏈。桑格則在積木拼接過程中混入只有一隻手的積木，長鏈就會在此中斷，從而得知長鏈中每個位置分別是什麼樣的積木，也就是DNA的序列。[13]

省錢之餘，454公司可謂一箭雙鵰。

由於沃森是DNA雙螺旋結構的共同發現者，1967年諾貝爾生理或醫學獎獲得者，同時還是冷泉港實驗室名譽主席，454公司充分利用了這個名人IP。一方面使用沃森的名字（James Dewey Watson），為項目取名“吉姆計劃”（“Project Jim”），打通了商業與科研；另一方面，通過全基因組測序，讓當事人沃森做其新技術背書，這是花多少公關與市場費用都難以達到的效果。

所以“吉姆計劃”的本質，不過是454公司為新款測序儀產品做的技術秀。

諾獎得主參與的技術秀

早在2005年，454公司就有為個人“提供完整基因測序”的想法。

454公司創始人羅森伯格，這個兼具技術與商業思維的天才，為了讓這場炒作更廣為人知，首先想到的合作對象，就是DNA雙螺旋結構發現者之一、諾獎獲得者和時任冷泉港實驗室名譽主席詹姆斯·沃森。

面對“首個為二代測序技術貢獻完整基因組”的身份與名譽的雙重誘惑，沃森沒有拒絕，只是提出一個附加條件：不要公佈他的某些遺傳病基因。

可令454公司萬萬沒想到的是，大嘴巴沃森“第二天就找《紐約時報》記者爆了料”[14]。

科技史插曲：一代測序技術競爭期間，“人類基因組計劃”的完整基因由多個匿名人士拼齊，塞雷拉公司（Celera Genomics）的基因樣品則來自其前總裁克雷格·文特爾（J. Craig Venter）捐獻。

《紐約時報》記者聞風而動，趕到位於長島的冷泉港實驗室想一探究竟。但並沒有什麼神奇高端的科幻場景，作者看到了實驗人員使用的454公司生產的舊款二代基因測序儀（GS 20），並用略顯驚訝、同時又嫌棄的語氣描述道：“像巨大的洗衣機和iPod的混合體，每台價值50萬美元，還不包括軟件平台”[10]。

但在2006年，這台怪獸機器還只能給大腸桿菌之類的微生物做基因測序，還不足以完成人類基因組測序[14]。人類基因組數據量太大了，這款早期二代測序儀可憐的處理能力會“消化不良”，導致吞吐量過小、錯誤率過高等問題。

也是在這一年，454的競爭對手Solexa推出了一款二代基因測序儀，並放言也要進行人類全基因測序，《紐約時報》甚至已曝出了基因樣本的捐獻者身份：一位尼日利亞匿名男子[10]。

出人意料的是，2006年還在爭鋒的454和Solexa，次年就雙雙委身於人——2007年1月，Solexa被生物科技公司Illumina（該公司在2019年終於有了箇中文名字：因美納）拿下，而454則在當年3月被巨頭羅氏診斷收入囊中。

被羅氏收購後的454公司，使用其新款測序儀GS FLX，為沃森做了全基因測序，並在2007年5月為此舉行了聲勢浩大的發佈會——此時距離羅氏收購454公司剛過去兩個月。

伴隨DVD光盤發佈會一起開啓的，是一場歷時十幾年的測序儀之戰。

因沃森而備受關注的454公司的明星測序儀GS FLX，是“高通量測序”或“下一代測序”（NextGeneration Sequencing，NGS）技術的早期代表，可同時對上萬甚至百萬條基因片段實現“大規模並行測序”，在提高效率和大大降低成本的同時，依舊能保證測序的精準度。

454的測序儀基於“焦磷酸測序法”，該法的原理於1996年提出[15]，是“非桑格測序法”的重要代表。簡單地説，其原理本質是：先將單鏈DNA與各種酶共同孵化後，通過一系列酶化學反應，釋放能量，促使熒光素的合成，並釋放可見光。鏡頭和感光元件檢測後通過捕捉光信號來確定互補鏈的序列信息。

454測序儀的測序流程，基於焦磷酸測序法。圖源丨Wikipedia，by Density Design Research Lab

宿敵與新患

小而美的創新技術公司固然性感，但世界終究還是巨頭們的。基因測序儀市場之爭，陡然升級為Illumina和羅氏之間的技術對決。

測序技術的優劣，直接決定測序儀的市場成敗。那麼，決定測序技術的關鍵因素有哪些？

測序長度：即讀長，以鹼基對（base pair, bp）的數量為單位，通常情況下bp數字越大表明讀長能力越好，即每次可以讀取更長的鹼基序列片段。桑格測序法雖然原始，但讀長範圍可達到800bp，以Illumina為代表的二代測序法讀長則為50~300bp，454的讀長可以達到700bp；

測序片段數量：單次測序片段數量越多越好。454的單次測序片段數量最多為100萬，而Illumina的邊合成邊測序一次可測30億片段。

測序速度：同等數量和精度情況下，測序速度當然越快越好；

測序成本：通常按每百萬鹼基對（Mbp）的成本來衡量，桑格測序法的成本為2400美元/Mbp，454公司將成本降至10美元/Mbp，而Illumina的測序成本則降至0.05美元/Mbp。

454公司嫁入豪門之後，一度備受榮寵。生意遍及全世界的羅氏，甚至還在生化災難主題的好萊塢電影中，為454公司的測序儀做了廣告植入。

《傳染病》（Contagion，2011）劇照，454的測序儀曾在該片中露出

Illumina 測序儀的讀長遠不如454測序儀（300bp VS 700bp），但這條短板被單次測序數量（30億 VS 100萬）與成本（0.05美元/MbpVS 10美元/Mbp）補上了。這導致對手454極為被動：在被羅氏收購後，因產品價格過高，技不如人，導致節節敗退。

Illumina測序儀原理：

第一步，將DNA切成300bp左右的片段，並用特有接頭，將其首尾相連（即構建文庫）；

第二步，通過擴增儀將每個待測片段複製成1000個左右的複製片段（即橋式擴增）；

第三步，加入四種熒光dNTP，分別標記四種鹼基類型，發出不同的熒光，使用激光掃描熒光信號後得出鹼基的類型和次序（即測序的核心過程）；

第四步，洗去dNTP的熒光基團，進入下一個測序反應。

有諾貝爾獎獲得者沃森、首台第二代測序儀雙重光環加持的454和巨頭羅氏，最終淪為測序儀之戰第一回合的輸家。

454的失勢令羅氏開始認真考慮後路，比如收購新公司。首要目標當然是市場風頭正健的對手Illumina公司。

2011年12月13日，羅氏向SEC提交收購Illumina的申請，但收購談判破裂。

2012年1月25日，羅氏在官網掛出了收購聲明，還附上了給Illumina CEO的一封公開信。談判細節由此得以大白於世[16]：

雙方談判已有數週之久。羅氏最初出價為每股44.5美元，總價57億美元，全現金收購。相比市場傳言那天的股價溢價高達64%（比過去三個月均價溢價43%）；

羅氏打算保留Illumina品牌與團隊，甚至提出要把羅氏的應用科學業務與之合併，並將該業務部門總部遷至Illumina所在的加州聖迭戈；

雖然羅氏給出了優厚條件，但Illumina董事會對該交易興趣缺缺。

溢價如此之高，傲嬌的Illumina還是“一直不願就此進行任何有意義的對話”，羅氏理所當然地認為，對方缺乏談判誠意。於是做了一個更激進的決定：將聘請格林希爾事務所和花旗全球公司做財務顧問，立即展開敵意收購。羅氏甚至已經開始規劃收購後的藍圖：

“鑑於貴公司董事會的反應，我們計劃提名一批董事，並在Illumina的2012年年會上提出一些其他建議，供股東考慮。如果這些建議被採納，將會產生由羅氏提名的人選，列席貴公司董事會的多數董事席位。”

在隨後展開的敵意收購行動中，羅氏報價從每股44.5美元升至每股51美元，總價膨脹至67億~68億美元，但三個月後，敵意收購也被Illumina股東大會擊退[17]。

Illumina今天或許會慶幸當年拒絕收購：截至2020年1月20日，Illumia的總市值已達到447億美元——大約是當年的收購報價的七倍。

羅氏原本寄希望於Illumina的董事會成員會在自己的壓力下發生變動，但事與願違，2012年4月，羅氏宣佈，鑑於Illumina董事可能在股東大會上連任，所以放棄收購。消息一出，羅氏股價上漲，而Illumina股價下跌。

首家二代基因測序儀公司454未能佔領市場，加上收購Illumina未果，羅氏在二代測序儀市場接連受挫。

事已至此，還有誰能對抗Illumina？可能還得454公司……的創始人出馬。

被羅氏收購後，454公司創始人喬納森·羅森伯格出走，併成立了一家新的基因測序儀公司Ion Torrent，從一家名為DNA Electronic公司取得授權，於2010年推出世界上第一台半導體測序儀。

Ion的基因測序儀是基於流體、微體系機械和半導體組合而成，其工作原理是：先將DNA鏈固定在半導體芯片的微孔，然後依次加入鹼基，在每個鹼基加入時，儀器釋放氫離子，使鹼基在穿過微孔時被芯片檢測到其類型和次序。該技術基於半導體芯片技術檢測pH值，無需激光、照相機和熒光標記，故測序儀成本較低。

你大概可以將這類測序儀理解成一台安檢門，能根據四種不同人的體型發出不同的“聲音”，人經過該門時，後台可以通過“聲調”的高低和次序來依次記錄其類型，實現測序目的。

2010年，Ion作價7.2億美元賣身Life Tech，後者由Invitrogen和ABI公司合併而成（有趣的是，ABI就是生產第一代測序儀的公司）；4年後，Life Tech也以136億美元賣身科學儀器製造商賽默飛世爾（Thermo Fisher Scientific），後者由此集合三家測序技術於一身，一躍成為第二大基因測序儀生產商。

2010年，Illumina 測序儀在全球市場依舊能佔到70%的絕對優勢，**其最大客户一度是一家名為“華大基因”的中國公司，後者在當年曾一口氣從Illumina手中買下128台測序儀。**而華大也一舉成為了全球最大的基因組學研究機構，當年的營收是前一年的3倍多，突破10億。

但這段蜜月期很短。

中國選手

2011年之前，無論羅氏、賽默飛世爾和Illumina的競爭再激烈，中國人也只能作壁上觀，但事情很快發生了變化。

2011~2013年間，Illumina 單方面要求測序儀配套試劑提價，大大擠壓了華大原有的利潤空間；而對這個最大的中國客户的設備維修服務需求，Illumina 面也是消極應對，讓華大方面有“卡脖子”的感覺。[18]

2013年1月，Illumina以3.5億美元（另有2015年之前付1億美元的里程碑款項）收購Verinata Health公司，後者主要業務是“無創基因產前檢測”（NIPT），是華大基因的直接競爭對手。

自建測序平台迫在眉睫。

類似2018年“中興事件”，基因測序產業也被上游高精尖技術（測序儀、測序試劑、耗材和軟件等）外國企業把持。但想擁有自主測序平台，不單單需要分子生物學、機械、電子等技術，還需要化學、物理、信息軟件等學科的力量，這其中門檻之高，投入資金之多和人力之眾，絕非短短數年所能蹴就。

收購是唯一的捷徑。

**2012年，Illumina的直接競爭對手Complete Genomics（CG公司）正在尋求出售。**作為一家上市公司，CG因業務不穩定、收入過少，導致其財務狀況日益堪憂，股價從巔峯時期的近18美元跌至8美元左右，到2012年9月，股價已經在3美元上下徘徊。

儘管華大基因和Illumina都在尋求收購CG，但Illumina軟硬兼施，一方面提出收購，另一方面又起訴CG侵犯其測序專利（Illumina 早在2010年就曾起訴 CG ，稱CG侵犯其數項專利。（ US Patent No.6,306,597; No. 7,232,656; No. 7,598,035）2012年，為阻止對手收購 CG，Illumina再次起訴CG，認為其聯合探針錨定聚合技術實際上侵犯了自家的另一項專利（US Patent No. 8,192,930））。

2013年3月，華大基因完成了從Illumina最大的客户到競爭對手的突變——以1.176億美元的總價（每股出價僅比Ilumina高0.05美元[19]），收購了CG公司，成為Illumina的直接競爭對手。

CG 的測序儀原理與 Illumina 的略有不同。[20]首先是在構建文庫方面，CG更精準。普通的鏈式擴增反應雖然可以達到指數級的快速增多，但是擴增中出現的錯誤也會累積增多；而 CG 使用的滾環擴增技術（RCA），就像從捲紙抽出紙一樣，隨着卷軸的轉動，始終以最開始的母鏈作為模版，降低了擴增過程中可能出現的錯誤積累。滾環式擴增得到的產物也像捲紙一樣，會形成一條長的 DNA 鏈。

隨後，這條長長的 DNA 鏈會像你放進揹包的耳機線一般，捲成一個 DNA 納米球（DNB）。在擴增過程中加在 DNA 鏈上的一些片段會像“磁鐵”一樣，讓 DNA 納米球被特有的規則矩陣芯片所吸引並固定，利於帶有熒光的分子探針掃描，並與之結合，發出光信號，再經數字化處理後即可獲得待測序列。

華大智造測序儀原理示意圖[21]

Illumina法務使出渾身解數，也仍未能阻止這場決定華大命運的收購。雙方由此交惡，Illumina將測序周邊產品大幅提價，華大則開始投入重金進行測序儀研發。

又一場追逐戰開始了。

2016年，華大基因剝離測序儀制造業務，成立華大智造。華大智造在回覆“放大燈”（ID：guokr233）採訪時稱，到2019年11月，基因測序儀的銷量為1300台，在海外，包括英國Sanger研究所、日本理化研究所、瑞典卡洛林斯卡醫學院轉化微生物組研究中心（CTMR）等，都是華大智造的客户。

**Illumina 當然不能容忍新的競爭對手出現，尤其它還曾是自己的大客户。**在2019年4月、5月和6月，Illumina 揮舞“專利訴訟”大棒，先後起訴華大在德國、丹麥、瑞士和土耳其的子公司，指控它們侵犯自家專利組合（EP. 3,002,589 B1; EP 1,530,578 B1; EP 1,828,412 B1; EP 3,002,289 B1），甚至還控告華大在其測序儀上使用的 MGISEQ 商標侵犯了 Illumina 註冊的 MISEQ 名稱的歐盟商標（第8972127號，僅一字之差）。[22]

另外，Illumina還開始翻舊賬，2019年6月在美國北加州地區起訴華大智造，稱其收購的 CG 侵犯其邊合成邊測序技術相關專利（US Patents No.7,566,537; No. 9,410,200） 。[23]

華大也予以反擊。2019年5月和9月，華大智造在美國北加州地區和特拉華地區對 Illumina 提起訴訟，指控其侵犯了 CG 的兩項專利。（US Patent No. 9,944,984; No.9,222,132）

華大智造和Illumina關於測序儀的專利糾紛 | 放大燈製圖

2020年初，Illumina再次對華大提出訴訟，認為華大在英國和瑞典的子公司侵犯了其四項歐洲專利（EP 1530578 B1; EP 3002289 B1; EP 1828412 B2; EP 2021415 B1）。[24]

華大與Illumina的故事未完待續。

天書的新譯者

到目前為止，世界上可完全獨立製造第二代基因測序儀（NGS）的市場格局成型，**前三分別是：**Illumina、賽默飛世爾和華大智造。

至於Illumina曾經的“死對頭”羅氏，則演了一出“沒有永遠的敵人”的故事，2020年1月，羅氏與Illumina達成了15年的非獨家合作伙伴關係，拓寬NGS在腫瘤診斷領域的全球化應用，並開發和分銷體外診斷檢測方案。

總結起來，第二代基因測序儀市場格局演化路徑如下：

整合製圖丨放大燈團隊

這不是終點，人們很快盯上了第三代測序技術。

2014年6月，羅氏診斷以3.5億美元的價格（含2.25億美元里程碑款項）收購測序儀研發公司Genia Technologies[25]，後者的核心賣點是第三代測序技術：“納米孔測序”；

中國深圳的瀚海基因（其創始人賀建奎違規使用基因編輯技術引發爭議，公司已更改法人代表並改名真邁基因）收購Helicos的單分子熒光測序測序技術（即SMS，不過該技術在國內爭議較大）。

Illumina此前也曾艱難洽購第三代測序商Pacific Biosciences，但其一貫咄咄逼人的姿態引發同行警惕，被第三代測序儀公司Oxford Nanopore質疑和舉報，認為該交易或導致壟斷，導致交易陷入膠着。Illumina顯然過於樂觀，在2019年Q3財報中曾信誓旦旦地説，收購將在2019年底完成，但事實並未如願：在美國聯邦貿易委員會和英國競爭和市場管理局都拒絕批准這項高達12億美元的收購交易[26]。

交易最終告吹，Illunima 霸業遇挫。

除了納米孔測序技術外，第三代測序技術類型還包括SMS、SMRT、FRET等。後三種技術都會用到熒光染料，在此基礎上識別鹼基類型和次序。

這裏重點介紹納米孔測序技術原理：用酶將DNA分子一個個切下來，依次通過只能容納單一核苷酸納通過的納米孔（Nanopore）中，穿過的瞬間會引發電流變化，以不同的電流強度確定不同的鹼基類型和次序。

三代測序技術優劣對比，製表丨放大燈團隊

測序儀不是科技公司的技術秀場，而是有着實實在在的用途。

技術的進步直接決定了分子生物學的誕生，而後者的日臻完善，又推動技術進一步商業化。

**最初受益的是科研圈。**在高通量的二代測序儀出現後，人們利用這些設備實現了對人的全基因DNA測序，以及對細菌、擬南芥、水稻的RNA測序（有哪些生物的全基因已被完整測序？可以參考GNN的梳理[27] )。除此之外，測序儀還可用於環保、農業等領域。十幾年來，隨着測序儀應用範圍越來越廣，基因測序技術快速商業化，已經逐漸形成了一條完整的產業鏈條。

產業上游是以Illumina、賽默飛世爾和華大智造為主體的測序儀制造商（還會賣與測序儀相配套的“試劑盒”，也正是因為測序儀廠商一度包圓了試劑盒生產，導致華大基因在向上遊業務發展時，Illumina能通過提價相要挾）；

一款基因檢測試劑盒的使用，圖源：Illumina你可以把它想象成一組試管，已經添加好每步反應所需的生物化學試劑。只需要在其中一個試管中注入樣品，樣品會由測序儀自動轉移至各個試管內依次完成反應

中游則是以購買上游產品、在此基礎上研製試劑盒、PCR擴增儀等周邊設備進行測序的基因測序公司，這些公司要麼開展to B的業務，與醫院展開合作測序，要麼開展to C業務，進行網絡化營銷，做幾百上千元不等的基因測序服務。

下游則是消費級基因測序和臨牀診療市場。

**最具誘惑力的市場是醫療健康產業。**隨着基因測序儀的不斷精準化、小型化的升級換代，中游的基因測序公司和下游臨牀應用越來越多。到目前為止，基因醫療已實現了對人從生前到死後的全流程覆蓋，包括產前無創DNA產前檢測（NIPT）、個人基因組檢測、腫瘤遺傳基因檢測、腫瘤早篩與實體瘤靶向基因檢測。

以基因測序為核心的商業化模式探索，製圖丨放大燈團隊

圍繞測序儀的科技戰+商戰，關乎核心技術、專利保護以及產業上下游的市場蛋糕，科技和商業不再兩極分化，而是相輔相成。

地球生物的全部秘密，都寫進了基因中。**讀這本“天書”的工具就是基因測序儀，它們是這部天書的翻譯者，而這些爭搶測序儀市場的公司們，是翻譯者背後的大腦。**誰掌握了翻譯者，誰就掌握了整個行業發展的最源頭，對人類科研、醫療的進步有着至關重要的作用。

更多更好的天書翻譯者們，還在路上。

References：

[1] WHO: Summary ofprobable SARS cases with onset of illness from 1 November  2002 to 31 July 2003  https://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/

[2] Offical Website :Canada’s Michael Smith Genome Sciences Centrehttps://www.bcgsc.ca/about-us/our-story

[3] Enserink, M. (2003). SARS IN CHINA: China’s Missed Chance.Science, 301(5631), 294–296. doi:10.1126/science.301.5631.294

[4] 武漢衞健委：武漢市衞健委關於當前我市肺炎疫情的情況通報  武漢市衞健委關於當前我市肺炎疫情的情況通報http://wjw.wuhan.gov.cn/front/web/showDetail/2019123108989及http://wjw.wuhan.gov.cn/front/web/showDetail/2020010309017

[5] 新華網：專家稱系新型冠狀病毒 武漢不明原因的病毒性肺炎疫情病原學鑑定取得初步進展http://www.xinhuanet.com/2020-01/09/c_1125438971.htm

[6] WHO：Novel Coronavirus – China https://www.who.int/csr/don/12-january-2020-novel-coronavirus-china/en/

[7] “體外診斷網”：WHO命名新冠狀病毒第二天，聖湘、碩世、達安、之江快速推出檢測產品 https://mp.weixin.qq.com/s/sw_CmYzosKGWV75zgBXLBQ

[8] 國家衞健委官方微信公眾號“健康中國”：國家衞生健康委積極開展新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作 https://mp.weixin.qq.com/s/nOQh6Ksv0duik53ILZQ2oA

[9] “八點健聞”：北京確診新冠狀病毒肺炎2例，廣東1例，武漢新增136例 https://mp.weixin.qq.com/s/DLZrbphDXYL_Qd_PF4tJ0A

[10] Nicholas Wade. TheQuest for the ＄1,000 Human Genome. NewYorkTimes.July,18,2006 (Page F00001). https://www.nytimes.com/2006/07/18/science/the-quest-for-the-1000-human-genome.html

[11] Wheeler, D.,Srinivasan, M., Egholm, M. et al. Thecomplete genome of an individual by massively parallel DNA sequencing. Nature 452, 872–876 (2008)  doi:10.1038/nature06884

[12] Wadman, M. JamesWatson’s genome sequenced at high speed. Nature452, 788 (2008)  doi:10.1038/452788b

[13] Sanger, F., &Coulson, A. R. (1975). A rapid methodfor  determining sequences in DNA byprimed synthesis with DNA polymerase. Journal of Molecular Biology, 94(3), 441–448. doi:10.1016/0022-2836(75)90213-2

[14]BioITWorld.“Project Jim”: 454 Sequences James Watson’s DoubleHelix.Mar.23.2007( http://www.bio-itworld.com/newsitems/2007/march/03-23-07-watson/)

[15] Ronaghi, M.,Karamohamed, S., Pettersson, B., Uhlén, M., & Nyrén, P. (1996). Real-Time DNA Sequencing Using Detection ofPyrophosphate Release. Analytical Biochemistry, 242(1), 84–89.doi:10.1006/abio.1996.0432

[16] Offical website:Roche offers to acquire all outstanding shares of Illumina, Inc. to furtherstrengthen its leading role in diagnostics. 25,January,2012. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2012-01-25.htm

[17]  Michael J. de la Merced: Illumina Fends OffRoche’s Hostile Bid. NewYorkTimes. April 18, 2012 https://dealbook.nytimes.com/2012/04/18/illumina-fends-off-roches-hostile-bid/

[18] 谷業凱：解碼生命有了國產利器.人民日報.2019年05月27日 http://scitech.people.com.cn/n1/2019/0527/c1007-31103568.html

[19] 林騰：基因測序的硬件往事.界面新聞 https://www.jiemian.com/article/3494132.html

[20] Radoje et al., HumanGenome Sequencing Using Unchained Base Reads on Self-Assembling DNA Nanoarrays.1 Jan, 2010, VOL 327. DOI: 10.1126/science.1181498

[21] Drmanac, R., Sparks,A. B., Callow, M. J., Halpern, A. L., Burns, N. L., Kermani, B. G., … Yeung, G.(2009). Human Genome Sequencing UsingUnchained Base Reads on Self-Assembling DNA Nanoarrays. Science, 327(5961),78–81. doi:10.1126/science.1181498

[22] Illumina Files PatentInfringement Suit Against BGI Europe in Denmark. GenomeWEB. May 15, 2019. https://www.genomeweb.com/sequencing/illumina-files-patent-infringement-suit-against-bgi-europe-denmark#.XiFvIS2tZQI

[23] Illumina Sues BGI,Affiliates Over Sequencing Patents in US, Switzerland, Turkey. GenomeWEB. Jun28, 2019. https://www.genomeweb.com/sequencing/illumina-sues-bgi-affiliates-over-sequencing-patents-us-switzerland-turkey#.XiFsYy2tZQI

[24] RTTNews Staff Writer.llumina Files Patent Infringement Suits Against BGI In Sweden And U.S. RTTNews. 1/10/2020. https://www.rttnews.com/3058135/illumina-files-patent-infringement-suits-against-bgi-in-sweden-and-u-s.aspx

[25] Reuters: Rocheacquires DNA sequencing firm for up to $350 million https://www.reuters.com/article/us-roche-hldg-genia/roche-acquires-dna-sequencing-firm-for-up-to-350-million-idUSKBN0ED0LV20140602

[26] Illumina calls itquits after FTC blocks its $1.2B offer for PacBiohttps://www.fiercebiotech.com/medtech/illumina-calls-it-quits-after-ftc-blocks-its-1-2b-offer-for-pacbio

[27] GNN: A Quick Guide toSequenced Genomes http://www.genomenewsnetwork.org/resources/sequenced_genomes/genome_guide_p1.shtml