權威觀點：治療冠狀病毒感染，新藥開發為啥那麼難？_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-01-26 12:23
報道 | 藥明康德
昨日，中科院上海藥物研究所和上海科技大學宣佈，**一支聯合應急攻關團隊“利用前期抗SARS藥物研究積累的經驗，開展抗2019-nCov藥物研究”，並已找到一批“可能對新型肺炎有治療作用”的分子。**消息一經宣佈，就立刻在朋友圈刷屏。
藥明康德內容團隊向這些春節假期仍在攻關的科研人員致以崇高敬意，也將在這篇文章中，結合藥物發現領域的權威期刊Nature Reviews Drug Discovery在2016年發表的一篇綜述，和大家分享在抗冠狀病毒藥物研發上可用的策略和潛在的瓶頸。
三大策略開發新藥
本次新型冠狀病毒爆發之前，我們只知道兩種會給人類帶來嚴重健康問題的冠狀病毒，也就是SARS和MERS。在對抗這兩種病毒的過程中，科學家們總結出了三種研發新藥的策略。
**第一種策略是測試已有的廣譜抗病毒藥物。**過去用於治療冠狀病毒肺炎的干擾素、利巴韋林、以及親環蛋白抑制劑（cyclophilin inhibitors）就屬於這一範疇。**這些療法的優點在於早已獲批上市，治療不同的病毒感染，因此其在人體內的代謝特徵，使用的劑量，潛在的療效和副作用都很明確。**但缺點在於這些療法過於“廣譜”，不能針對性地治療冠狀病毒。此外，其副作用也不容小視。
**第二種策略是利用已有的分子庫和數據庫，篩選可能對冠狀病毒有治療效果的分子。**這種策略能夠在很短的時間內進行高通量的篩選，也能夠測試許多原本不會被考慮到的藥物分子，拓展我們的視野。前幾天引發熱議的抗HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir），也屬於這一範疇下找到的療法。但Nature Reviews Drug Discovery的綜述也提到，**儘管許多藥物在體外展現出了良好的抗冠狀病毒活性，但往往不具有人體內應用的價值。**原因一方面是因為可能會帶來免疫力抑制的副作用，另一方面則是因為藥物起效所需的濃度，往往會超過血清藥物濃度的上限。
針對冠狀病毒的基因組，我們有望找到多種不同的靶點（圖片來源：參考資料[1]）
**第三種策略最為直接——根據不同冠狀病毒的基因組信息和病理特點，有的放矢地從頭開發新藥。**理論上説，這些療法的抗冠狀病毒效果會更勝一籌，但它需要驗證不同藥物在人體中的代謝情況和副作用，也需要依次開展動物和人類的臨牀試驗，觀察是否安全有效。這一套流程需要耗費數年，乃至10多年的時間。對於急性爆發的疾病而言，顯然是“遠水救不了近火”。
過去有哪些潛在療法？
根據作用對象的不同，潛在的抗冠狀病毒療法可以分為兩類，一類作用於人體免疫系統或人體細胞，一類作用於冠狀病毒。
**在人體免疫系統方面，先天免疫系統反應對控制冠狀病毒的複製和感染有着很重要的作用，而干擾素有望增強免疫反應。**考慮到冠狀病毒往往會抑制干擾素的效果，提供重組干擾素，或是提供干擾素誘導劑，可能是一個對策。另外，干擾素與利巴韋林聯用，或是與HIV感染藥物洛匹那韋/利托那韋聯用，也曾見於SARS和MERS兩種冠狀病毒的治療。
針對人體的部分潛在療法（數據來源：參考資料[1]；製圖：藥明康德內容團隊；注：本表格僅作信息分享，不是治療方法推薦。完整表格請訪問參考資料[1]；2016年後的數據未收錄）
不過在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述中，作者也提到，干擾素與利巴韋林的聯合療法，其效果並不穩定。背後的原因可能是等到症狀發作後，患者才會接受治療。
**在人體細胞方面，阻斷病毒複製所需的信號通路，可能起到一定的抗病毒效果。**環孢素（cyclosporine）就屬於這一範疇。但由於這種藥物會抑制人體的免疫力，所以使用條件較為有限。沒有免疫抑制副作用的同類藥物，可能有着治療的潛力。
另外，病毒為了進入人體細胞，往往會結合到一些細胞表面的受體蛋白上。譬如SARS病毒結合的是ACE2受體，而MERS結合的是DPP4受體。先前，人們已經針對這些受體，開發了一些在研的藥物，其中一些的安全性已經得到了評估。在抑制冠狀病毒方面，它們的效果也值得期待。
**而作用於冠狀病毒本身的療法，則可以根據具體的作用途徑分為幾類：**有一些作用於病毒的遺傳物質，阻止病毒RNA的合成；有一些作用於對病毒來説很關鍵的酶，進一步抑制病毒的複製；還有一些作用於病毒的結構蛋白，阻斷病毒與人類細胞受體的結合，或是抑制病毒的自我組裝過程。但正如上文所言，針對病毒進行的新藥開發流程較長，許多還沒有進入人體臨牀試驗。
這裏我們也提醒各位讀者，以上這些潛在療法均針對SARS和MERS兩種冠狀病毒，且綜述論文的更新時間為2016年，不代表它們同樣具有治療本次新型冠狀病毒的潛力。因此以上提到的各種療法，只做信息分析和參考，不是具體的醫療建議。
新藥開發的瓶頸
在這篇Nature Reviews Drug Discovery的綜述裏，作者們也提到了在治療冠狀病毒感染上，新藥研發存在的種種瓶頸**。****首先，我們缺乏合適的動物模型。**要知道，我們篩選出的許多新藥分子，很多都沒有在人體內使用的先例，因此大規模的安全性和有效性研究必不可少。為此，我們需要多種小型動物模型，以及非人的靈長類動物模型。雖然科學家們曾進行了大量的開發，但很多靈長類動物模型並不能反映出冠狀病毒感染的所有特徵，因此參考價值有限。
**第二個瓶頸在於藥物本身特性的限制。**一些藥物無法在人體內達到起效的所需濃度，另一些藥物則會帶來難以接受的副作用。而冠狀病毒的多樣性和易突變性，又決定了針對一種冠狀病毒開發的藥物，未必適用於其他的冠狀病毒。也就是説，我們花了數年時間開發的新藥，在新型冠狀病毒面前，可能依舊無能為力，或效果甚微。
部分用於治療SARS的療法（數據來源：參考資料[1]；製圖：藥明康德內容團隊；注：本表格僅作信息分享，不是治療方法推薦。完整表格請訪問參考資料[1]；2016年後的數據未收錄）
**第三個瓶頸則在於臨牀試驗的設計。**從過去的經驗看，在SARS和MERS之外的冠狀病毒，只會引起極為輕微的症狀。即便是SARS病毒，也在10多年前絕跡後，無新的病例報道。而MERS病毒雖然依舊偶有病例發生，但病例都非常分散。這些都給臨牀試驗的設計帶來了困難。無法有效招募到足夠的患者，無法進行變量控制，我們也就無法測試這些新藥究竟有多好的療效。
結語
綜上所述，針對冠狀病毒的創新療法開發，絕非是能夠一蹴而就的工作。這需要大量科研人員，臨牀研發人員，乃至患者與醫務人員的共同參與。我們再次感謝所有尋找潛在療法的科學家，也期待在這些努力之下，我們能夠早日找到有效治療新型冠狀病毒肺炎的好方法，共克時艱！
參考資料
[1] Zumla, A., Chan, J., Azhar, E. et al. Coronaviruses — drug discovery and therapeutic options. Nat Rev Drug Discov 15, 327–347 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd.2015.37
本文經授權轉載自微信公眾號“藥明康德”。
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