被註定的命運：實驗鼠怎樣拯救人類_風聞

返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-01-26 12:07

2020-01-26

人類醫學的進步不是空中樓閣，實驗鼠為人類疾病研究做出了不可磨滅的貢獻。

**撰文 |**Mindy（波士頓東北大學）

一提起生物實驗，大家可能會立刻想到“小白鼠”，尤其是近年來朋友圈中與“轉基因”相關的文章風靡一時，更是將小白鼠的“生物標籤”深深地印入了大眾腦海。在你的印象中它們可能是這樣的：

https://blog.frontiersin.org/2018/03/14/replace-reduce-animal-testing-drug-safety/

但實際上在科研工作者手中，它們是這樣的 (朋友圈好友親情提供) ：

攝影 | 文哥

別小看它們或呆萌或滄桑的樣子，實驗鼠為研究人類疾病做出了不可磨滅的貢獻，它們就像是一支浩浩蕩蕩的戰鬥隊，掃除了一個個人類疾病史上的障礙，前赴後繼、不知疲倦。

那麼提起實驗鼠，大家腦海中浮現出的是什麼樣的畫面？

被囚禁的生活？

各種病毒的攜帶者？

影視作品中的生化武器？

NO! NO! NO! 請停止您腦中的想象，讓我們首先通過問答方式，向大家介紹一下科研工作者與小鼠“相親相愛”的真實生活。

Q1：實驗鼠會不會咬人？咬了之後會不會得病？內心慌張驚恐怎麼辦？

一般在受到驚嚇的情況下小鼠才會咬人。其中黑色小鼠比白色小鼠更加“兇殘”一些。但是，只要你克服了心理恐懼，再加上正確的手法，小鼠輕輕鬆鬆get到手。

就算小鼠咬到你了，請不要擔心，因為它們的居住環境比人類還要乾淨。通常科研工作者會將實驗鼠飼養在專門的動物房中，會有專職人員“伺候”它們的吃喝拉撒。對於更嬌貴的免疫缺陷的小鼠來説，它們會依據免疫系統的缺陷程度住在不同SPF (Specific-pathogen-free無特定病原體) 級的實驗室中，除了不能到處跑，最終要獻身科研外，簡直生活得不要太幸福，連科研人員見它們一面，都要穿上層層的防護服，通過一道道除菌裝置。　

被咬到之後，千萬不要慌張，因為你除了疼和流血之外，不會受到其他損失。如果實在控制不住自己的驚恐情緒，也請千萬不要把小鼠扔出去！因為它們的天性是貼着角落跑，如果你把它們扔出去，幾乎沒有再把它們抓回來的可能性了。從某種意義上説，有着這樣一種邏輯關係：扔出去的小鼠=抓不住=樣品丟失=實驗失敗=半年白做=畢業更加遙遠=頭禿+抑鬱=危害身心健康！

Q2：科研工作者會不會解剖小鼠？會不會覺得自己很殘忍、泯滅人性？

要分人而論。有的人喜歡解剖實驗，比如我同桌的小夥伴——他就可以面不改色心不跳，甚至激動地完成解剖實驗；有的人內心敏感、感情豐富，一開始很難下手，所以一定要在正式開始實驗前做好心理準備。乾淨果斷利落地下手，不僅可以保證實驗的準確完成，更可以減輕小鼠的痛苦。越果斷，越冷靜，就可以越快越準確地完成實驗。這不僅可以極大地減輕小鼠的生理痛苦，也可極大地減輕大部分實驗者的心理痛苦。

我們要告訴自己：人類醫學的進步不是空中樓閣，我們必定要付出一定的代價，如果説這些小鼠從出生就註定要作為實驗動物，為什麼不讓它們發揮它們應有的價值呢? 正是由於這些實驗鼠的奉獻，我們才能不斷推動科學的進步。當然，我也見過做灌胃實驗時手抖得比小鼠還厲害的人，這個時候，就要求助周圍的人幫助完成實驗啦。

Q3. 小鼠的最終命運是什麼？都會死嗎？

是的。從出生開始，小鼠們就已經註定作為實驗動物為科研貢獻一生了。通常我們會選擇頸椎脱臼的方法讓它們安歇。在行刑之前，我們會用CO2使小鼠昏迷，然後進行斷頸處理，以減少它們的痛苦。

Ｑ4：這些實驗鼠可以推動哪方面的科學進步呢?可以幫助人類研究什麼疾病呢？

由於與人類基因有99%的相似性，小鼠可以被用於癌症、衰老、免疫、血液疾病、神經系統、感官疾病以及代謝性疾病的研究。也許你會覺得這些很抽象很難以理解，那麼就讓我藉助“小鼠模型”來解釋一下。

什麼是小鼠模型？與人類和其他哺乳動物一樣，小鼠也會患有免疫、內分泌、神經、心血管、骨骼和其他複雜生理系統方面的疾病，例如癌症、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、骨質疏鬆症和青光眼等。於是科研工作者就試圖通過遺傳技術對小鼠進行基因編輯，從而建立起患有****“單一”疾病的小鼠以幫助人類進行疾病研究。這些患有“單一”疾病的小鼠，就是小鼠模型。

目前可用的小鼠模型不僅限於癌症方面，糖尿病、肥胖、失明、亨廷頓氏病（舞蹈症）和焦慮症方面都建立了相應的小鼠模型。現如今，美國的傑克遜實驗室（Jackson Laboratory）已經向全世界分發了2700種實驗鼠，而這些實驗鼠所代表的疾病模型，正在幫助全世界的科學家進一步研究那些與人類息息相關的疾病。下面舉幾個例子：

唐氏綜合徵

唐氏綜合徵（Down Syndrome）又稱21三體綜合徵，也是大家俗稱的先天愚型。這是人類最常見的遺傳缺陷之一，發病率為1/800～1/1000。大多數孕婦可從常規的產前篩查來了解胎兒是否受此病的影響。顧名思義，患者的21號染色體呈現三體現象，並且伴有發育遲緩，面部特徵迥異，智力遲緩等。

為什麼會出現這種現象？父母們有沒有可能通過產前治療的方法來幫助胎兒大腦的發育? 這條多餘的染色體對患者的發育到底有何影響? 這些問題我們都可以通過唐氏綜合症最新的病理模型——Ts65Dn小鼠模型進行探究。Ts65Dn小鼠模型模仿了21號染色體的三體性，並呈現出許多與患者類似的學習和生理缺陷，包括智力缺陷、體型小、肥胖、腦積水和胸腺缺陷。科研工作者正試圖通過這些模型推動唐氏綜合徵治療進展。

糖尿病

糖尿病也是困擾很多人的疾病之一，分為Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病兩種。Ⅰ型糖尿病，也稱為青少年糖尿病或胰島素依賴型糖尿病（IDDM，Insulin Dependent Diabetes Mellitus），佔糖尿病病例的10％。由於患者自身不能產生足夠的胰島素，所以需終生注射胰島素。1980年， Makino（日本Shionogi公司）發現的非肥胖糖尿病（NOD，Non-obese Diabetic）小鼠模型可以幫助研究人員識別IDDM易感基因，以幫助人們更好的從環境角度預防此病的發生。除此之外，由傑克遜實驗室開發的 Cpefat， Lepob， Leprdb 和tub小鼠模型還可用於Ⅱ型糖尿病的研究。

Ⅱ型糖尿病，也稱為非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM， noninsulin-dependent diabetes mellitus），是最常見的糖尿病形式。患者通常可以通過調節飲食和運動來預防，而其具體的致病機理、機體的調節機制、細胞內涉及的信號通路以及它引起其他併發症的原因等等的問題都可以通過這些小鼠模型進行研究。

青光眼

青光眼（Glaucoma）是困擾老年人的重要疾病之一，它通常會損傷視神經，造成永久性視力喪失，是導致美國居民失明的第二大主要原因。青光眼的DBA/2J小鼠模型表現出許多與人類青光眼相關的症狀，可以幫助我們探究高眼壓、眼部特徵及組織學的變化過程。

除了這些小鼠模型外，還有研究囊性纖維化的Cftr基因敲除小鼠；研究與兒童癲癇病有關的swe小鼠；研究心臟病的Apoe基因敲除小鼠和C57BL/6J小鼠；研究卵巢癌的SWR和SWXJ小鼠模型等等。在科研工作者們努力攻克疾病的過程中，這些小鼠也在不斷髮光發熱，協助人類治癒這些疾病。

Q5：做小鼠實驗會不會很枯燥？

實驗者全程都要以冷靜的態度來對待，不能在做實驗時嬉笑打鬧聊天。有的小鼠實驗確實比較殘忍，比如眼眶取血等，這就更加要求我們下手穩準狠，以免意外事故的發生。當然有些突發狀況確實無法避免，比如隔壁被灌腸的老鼠崩了你一頭的老鼠屎，出於職業素養，你還是要做完實驗才能洗頭。

看到這裏，不知道您是否對這些實驗鼠們產生了疑問或者興趣，畢竟它們與我們日常生活中看到的“耗子”沒有明顯差別。那麼這些實驗鼠和日常生活中的“家鼠”有何不同？為什麼科研工作者要用小白鼠做實驗？這些實驗鼠是如何產生的？世界上所有的實驗鼠用的都是同一種類的老鼠嗎？這些實驗鼠會不會也有“派系”之分？看下去，你會得到一個言簡意賅的解釋。

實驗鼠的前世

此部分按照時間發展順序介紹近交品系實驗鼠的誕生

自從科學誕生，小鼠就成為實驗研究中不可或缺的部分，更被廣大的科研工作者稱為“帶尾巴的試管”。這不僅僅是因為它們易於繁殖、操作簡便，更是因為人類和小鼠的基因有99%的相似性：將小鼠作為動物模型，可以更好地幫助人類攻克與自身相關的難題。現如今，實驗鼠不僅是各種癌症疫苗研究的第一關卡，更是幫助廣大科研工作者理解基因功能、發現疾病致病機制、測試藥物功效及毒性的好夥伴。科研工作者們只需在線下單就可以訂購其想要的任何實驗鼠品系，當然這些實驗鼠也是價格不菲。然而在這方便快捷與昂貴的背後，是100多年的探索發展歷史。

小鼠從“害蟲”變為“寵物”，最後成為“科學界生產要素”，經過了十分緩慢的轉變歷程。直到1900年孟德爾遺傳定律（該定律正確解釋了遺傳信息如何進行傳遞，被視為遺傳學的基石）的發現，小鼠才改變了其在人類史上的地位。早在20世紀初，歐洲科學家培養了多種“實驗鼠”，並試圖通過高爾頓定律（人類試圖解釋遺傳規律的嘗試）解釋這些實驗鼠的品種特徵，但始終沒有成功。1900年孟德爾遺傳定律重新發現之後，科學家們才解決了當時生產生活中遇到的多個棘手問題，如動物近親繁殖導致的生育率下降、易感性增加的問題，同時開始在實驗鼠身上驗證孟德爾遺傳定律的準確性。自此之後，科學界叩開了“實驗鼠”的時代大門。

就基因構成而言，實驗鼠在科學實驗中有更大的優勢。**實驗鼠是近交品系，本質上是彼此基因的克隆。**近親交配所帶來的遺傳特性可以使研究人員專注於某一具體特徵，從環境中分離這個基因而忽視其他基因的影響。毫無疑問，實驗鼠在這一方面的優勢就使其成為了科學家的不二首選。

近交品系：是指經過至少連續20代的，完全由同胞兄弟姐妹交配或者親代與子代交配而培育的，近交係數大於99%的動物品系。因此從同一近交品系得到的動物被認為是遺傳上完全一致的。

最早的近交品系實驗鼠（DBA鼠），可以追溯到19世紀初的哈佛大學。1907年，本科生倫斯·庫克·利特爾（Clarence Cook Little）開始研究實驗鼠的毛色遺傳問題。兩年後，他獲得了一對雄性實驗鼠，其中攜帶了淡色（dilution，d）、棕色（brown，b）和黑色（non-Agouti，a）三個隱性遺傳基因。他將這對純色實驗鼠進行近交繁殖（兄/弟與姐/妹之間交配），得到了近20代實驗鼠，並選擇了其中最具活力的幾隻，創造了第一個近親交配的實驗鼠品系稱為ＤＢR。同時他敏鋭的意識到，這些消除基因多樣性的實驗鼠將會極大的促進人們對癌症治療的研究。利特爾並於1950年前後依據小鼠攜帶的三個隱性基因d(淡色)、b (棕色)、a（黑色），將小鼠改名為DBA。

與此同時，癌症生物學家哈爾西·巴格（Halsey J. Bagg）也對近交品系實驗鼠產生了濃厚的興趣。1913年，巴格從俄亥俄州的一家經銷商那兒獲得了一些白化病小鼠進行動物行為的實驗。為了獲得基因相似的樣本，巴格將這羣白化病小鼠作為一個單獨的種羣進行持續的近親繁殖，很快他便發現，其中一些白化病實驗鼠患了癌症，不僅如此，他還能預測到該羣白化病小鼠的癌症發生率。這一點極大地吸引了當時正在研究癌症的科學家們的注意力。1921年，哥倫比亞大學的萊昂內爾·斯特朗（Leonell C. Strong）將巴格的白化病實驗鼠與利特爾在冷泉港的白化病實驗鼠雜交，隨後選擇最頑強的後代進行了一次又一次的交配，最終產生了高乳腺癌、高肺癌發生率的品系A實驗鼠。之後，斯特朗將巴格的白化病實驗鼠與DBA實驗鼠做了一系列雜交，不斷重複近親繁殖的過程，最終從中得到了功能明確、界限分明的亞自交系: C3H、CBA、C、CHI和C12I。其中C3H得到了最為廣泛的應用，並且被分成了許多界限更加分明、功能更加明確的亞品系——正如斯特朗在1978年所回憶的那樣：“ C3H是現存最具癌性的小鼠，每隻雌性在大約六個月大的時候都會患上乳腺癌。”

目前廣為人知的黑色實驗鼠C57品系也始於1921年的冷泉港。在此我們不得不提到一位喜歡培育奇特小鼠的農場主——阿比·拉斯洛普 (Abbie E. C. Lathrop)。我們目前使用的很多實驗鼠品系都來自於她的農場。利特爾從拉斯洛普小姐那裏獲得了57號雌性小鼠與同窩的52號雄性小鼠，將其交配得到了毛色為棕色和黑色的後代，並最終得到了 C57BL和C57BR實驗鼠品系。小白鼠BALB/c的產生也同樣始於此地。一位名叫卡爾頓·麥克道威爾 (E. Carleton MacDowell) 的研究員從利特爾那裏得到了C57品系的祖先的後代，並將這兩株實驗鼠不斷地交配選擇，最終得到了白血病發病率為90%的C58品系。他還將其與巴格的實驗鼠進行交配，並在1932年左右將它們贈送給了免疫遺傳學的奠基人喬治·斯內爾 (George Davis Snell)。斯內爾在實驗記錄中使用字母c來方便地表示這些白色的實驗鼠，最後逐漸演變成為BALB/c。

於是，在第一對DBR誕生後的15年內，大部分用於癌症研究的鼠系已經建立起來，各品系的關係如下圖所示：

圖1. 實驗鼠系的建立（http://www.informatics.jax.org/greenbook/figures/figure1-1.shtml）

1929年，利特爾在美國創立了著名的傑克遜實驗室，向全世界的實驗室提供實驗鼠，自此開啓了小鼠作為模式生物的科研之路。

傑克遜實驗室首頁（https://www.jax.org）

實驗鼠的今世

經過100多年的蓬勃發展，人類已建立了完備的實驗鼠體系，並將其廣泛應用於生物學以外的光學、工程學等多個研究領域，實驗鼠成為絕大部分已發表文獻使用的動物模型。表1基於已發表的文獻總結了國內外實驗小鼠的基本情況：

表1. 實驗室常用實驗鼠基本概況（ https://www.labome.com/method/Laboratory-Mice-and-Rats.html#ref29）

下面，我們向大家介紹實驗室最常用的小鼠品系。

C57BL/6 實驗鼠

實驗室常見的小黑鼠，被稱做C57 black 6，簡稱Black 6，簡寫為B6。這種小鼠具有遺傳穩定及易繁殖的優點，同時也是第一個於2002年在人類基因組之後被全基因組測序的品系。C57BL/6小鼠主要用於三個方面的研究：

第一，最常被用作體內研究的生理或病例模型。比如：Strickley JD等人使用C57BL/6和其他小鼠研究了小鼠對共乳頭瘤病毒的免疫力；

第二，常用於構建轉基因小鼠模型，例如：具有可激活綠色熒光蛋白的模型；

第三，被用作產生同時具有自發和誘發突變的同基因型的背景品系。

但必須注意的是，特定的亞系可能會帶有遺傳變異，所以在研究中要注意這些變異基因的引入。目前人們已經成功建立了C57BL/6的多個亞品系，大部分的亞品系去除了NNT基因編碼的線粒體一個最重要的抗氧化酶：轉氫酶，但不同亞品系間存在着重要的遺傳差異，因此，仔細選擇小鼠品系是實驗成功的第一步。

BALB/c 實驗鼠

實驗室常見的小白鼠，是白化病免疫缺陷的近交品系小鼠，具有易繁殖，雌雄體重差異小的特點。BALB/c更常用於雜交瘤 (一種雜交細胞系，既具有癌細胞易於在體外無限增殖的特性，又具有抗體形成細胞的合成和分泌特異性抗體的特點) 和單克隆抗體 (單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體)的生產，同時在癌症研究中也有着廣泛的應用。值得注意的是，儘管BALB/c小鼠的乳腺腫瘤發生率很低，但是它們對致癌物非常敏感，並且可以發展為肺腫瘤、網狀腫瘤、腎腫瘤和其他癌症等。

CD-1 實驗鼠

CD-1小鼠是另一種常用的白化病小鼠模型，是由瑞士洛桑抗癌中心開發的一組瑞士雜交小鼠。與前面例舉的兩種小鼠不同：C57BL/6和BALB/c小鼠是確立了遺傳純合率的近交品系，而CD-1小鼠是遠親雜交羣（近交小鼠被稱為品系，而雜交小鼠被稱為羣），常用於遺傳學、毒理學、藥理學和衰老研究。

CB17 SCID實驗鼠

CB17 SCID小鼠（SCID指的是重症聯合免疫缺陷）是有自發重症聯合免疫缺陷突變的白化品系。該突變妨礙了T和B細胞的發育和成熟。但是SCID小鼠有正常的NK細胞、巨噬細胞和粒細胞，這使得它們的外觀和正常小鼠一樣。由於有重症聯合免疫缺陷變異，給SCID小鼠移植人的腫瘤有非常高的成功率（甚至比裸鼠還高），這使它們成為一種很有價值的免疫缺陷動物模型，用於測試新的癌症療法，以及作為人免疫系統組織的宿主。