同濟大學醫學院左為團隊發現亞裔（男性）標本的ACE2表達水平遠高於其它所有人_風聞

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bioRxiv | 單細胞測序分析技術進一步揭示新型冠狀病毒受體的組織和人羣特徵分佈情況

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新型冠狀病毒感染人體需要與人體組織表達的受體相結合才能實現。此次疫情爆發伊始，中科院巴斯德所郝沛等學者就率先通過計算模擬推測出新型冠狀病毒可能和SARS有同樣的受體ACE2，雖然其與ACE2的結合力可能弱於SARS。接下來，武漢病毒研究所石正麗團隊又用實驗進一步證實ACE2確實對於新型冠狀病毒感染細胞是必需的。由此可見，深入瞭解ACE2的分佈和表達對於該病毒的防控有着十分重要的意義。

雖然病毒入侵人體可能有多種不同方式，但通過呼吸道入侵肺部並引發重症肺炎仍是其致病最主要模式。人體肺臟是一個複雜的組織器官，包括二十三級的支氣管分支和上億的肺泡結構。肺泡內又有I型II型兩類肺泡上皮細胞及伴行的血管內皮細胞，還有包括巨噬細胞在內的各種免疫細胞等。這任何一類細胞理論上均可能成為冠狀病毒感染的靶細胞。以往的免疫組織學研究已經對ACE2受體在人體肺組織內的表達情況進行了分析，結論顯示ACE2在人體I型肺泡、II型肺泡、支氣管上皮和血管內皮等多種細胞均有表達。然而，眾所周知免疫組織化學方法時常存在非特異性染色的問題，且在定量方面可信度不高。為此，有必要綜合利用更為先進的技術來開展定量研究靶細胞。

2020年1月26日，上海同濟大學醫學院左為研究團隊（趙宇和趙子賢為論文共同第一作者）在預印本網站bioRxiv上發佈了題為“Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov” 的最新研究論文。該論文基於公開的數據庫，利用單細胞RNA測序分析技術，對新型冠狀病毒2019-nCOV的受體基因血管緊張素轉化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）在人體肺臟內每一個細胞的表達情況進行了分析，研究了共計四萬三千多個細胞。

分析結論表明：ACE2受體的表達主要集中在肺內一小羣II型肺泡上皮細胞(AT2)上，這羣對病毒易感的AT2細胞佔所有AT2細胞數量的1%左右。這些AT2細胞不僅表達病毒受體，還高表達其它二十多個與病毒複製和傳播密切相關的基因，説明其很可能正是冠狀病毒感染的靶細胞。此外，基於個體人羣的分析指向男性可能比女性表達更高水平的ACE2，而亞裔有可能比其它人種表達更高水平的ACE2—— 但這一推測尚有待更大規模人羣數據來驗證。

在本研究中，他們整合分析了NCBI數據庫中近兩年來積累的肺臟單細胞測序數據，對選用的高質量數據採用最新的生物信息學方法開展了深入挖掘和分析。結果顯示ACE2在0.64%的肺細胞中表達，且80%以上都集中表達於II型肺泡細胞。表達ACE2的II型肺泡佔其總數量的1.4%。在其他細胞類型如I型肺泡、支氣管上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞中可見零星ACE2表達（下圖所示為ACE2及各類型細胞特徵標記基因在亞裔個體中表達情況）。

通過對基因功能(Gene Ontology)的分析，研究者發現這1.4%的ACE2+ II型肺泡細胞表達多個與病毒組裝複製相關的功能基因，具體包括SLC1A5, CXADR, CAV2, NUP98,CTBP2,GSN,HSPA1B,STOM,RAB1B,HACD3,ITGB6,IST1,NUCKS1,TRIM27,APOE,SMARCB1,UBP1,CHMP1A,NUP160,HSPA8,DAG1,STAU1,ICAM1,CHMP5,DEK, VPS37B, EGFR, CCNK, PPIA, IFITM3, PPIB, TMPRSS2, UBC, LAMP1，CHMP3等。研究者認為，這些基因可能被病毒“劫持”之後以各種模式幫助病毒感染人體。例如CAV2表達Caveolin蛋白，可幫助細胞膜內陷而使得細胞表面的病毒更容易被吞噬到細胞內部。如果能設法基於現有的藥物干預這些基因功能，或許可以起到阻斷病毒感染的作用。

接下來，左為團隊又基於現有的八例正常人的單細胞測序數據比較了不同個體中ACE2的表達和分佈情況。結果顯示ACE2表達與個體的年齡和吸煙情況無相關性。而兩例男性個體的ACE2表達水平均高於其它六例女性，總體在三倍以上，在肺內的分佈也更廣泛。這與目前流行病學觀察到的新型冠狀病毒男性患者為女性數量的三倍大致吻合。**另一個發現是唯一一例亞裔（男性）標本的ACE2表達水平遠高於其它所有人（包括非洲裔和白種人），在平均值的五倍以上。**鑑於SARS及本次疫情均以亞洲為中心爆發，這是否提示亞裔是冠狀病毒的易感人羣，尚有待進一步的驗證。