抗新冠病毒的藥物為何還沒研發出來？_風聞

返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-01-28 12:45

2020-01-28

研發成功之日離我們有多遠？

撰文 | 夏曉峯（美國基因編輯與抗體開發生物技術公司ATGC Inc CEO、CSO）

1995年，美國好萊塢拍攝了一部經典的災難片《恐怖地帶》（Outbreak，圖1）。影片中一隻攜帶埃博拉病毒的猴子被非法引進美國，引起了疫情暴發。變異後的埃博拉病毒通過空氣傳染，死亡率極高，疫情很快失控，致使美國政府秘密籌劃轟炸疫情暴發的小鎮以消滅病毒。關鍵時刻，主角生物學家找到了病毒的原宿主猴子，通過它製備了抗病毒血清，效果立杆現影，拯救了小鎮人民。自此以後，類似的場景在多部災難片中出現，給觀眾們留下了深刻的印象：在病毒即將毀滅人類的前一刻，英勇機智的主角發現了問題的關鍵，歷盡艱辛找到了病毒宿主或康復病人，他（它）們的血液裏含有對抗病毒的神奇分子，可製成靈丹妙藥挽救人類。

圖1. 電影《Outbreak》

然而，英雄主角從未在現實生活中出現，病毒對人類的威脅卻一直都沒有消失。每隔一段時間，世界上就會爆發一次大的疫情危機，給我們留下深刻印象的就有SARS、禽流感、寨卡、埃博拉……最近爆發的武漢新型肺炎更將整個中國籠罩在陰影之中。觀眾不禁要問，為什麼我們不能像電影裏演的一樣，找到病毒的宿主或者康復的病人，用他（它）們的血液製備特效藥物？難道電影都是騙人的？

要回答這個問題，我們首先要了解一下這個好萊塢橋段的科學依據，即免疫系統和抗體。通常聽到一種疾病（比如這次的新型肺炎）沒有有效藥物時，很多人會感到恐慌，其實大多數時候並沒有必要。實際上許多普通疾病（比如流感）人類都沒能開發出有效藥物，但我們並不需要過於懼怕它們，這是因為我們每個人的身體內就自帶對付它們的最強大的武器——這就是我們的免疫系統。

免疫系統大致可分為兩部分，即細胞免疫與體液免疫，它們合作親密無間，共同將入侵的病原體消滅在我們的身體之中。細胞免疫主要由T細胞完成，它可以通過細胞表面的抗原識別受體找到病原體，與之結合並殺死它。而體液免疫的主角是B細胞，它可以大量製造一種叫做抗體的蛋白質分子，去準確地找到病原體並將之標記出來，從而通知其它免疫細胞將其清除。相對來説，由抗體介導的體液免疫是身體對抗病原體的主要防禦機制。B細胞還能形成記憶，當身體再次接觸病原體的時候能更快、更有效地產生大量抗體，迅速消滅敵人。更神奇（幸運）的是，體液免疫甚至可以比較簡單地被動完成，即，人體可以接受外部來源的現成抗體來抵抗疾病。被動免疫最好的例子是嬰兒通過母乳獲得抗體，從而避免很多胃腸道微生物感染。通過肌肉或靜脈注射，成年人也可以獲得外來抗體對抗疾病。正因如此，抗體藥物近年來取得了突飛猛進的進展。到2019年，全世界銷售額最大的10種藥物中有5種都是抗體藥物（還有2種和抗體也有關係）。

表1. 2019年全球藥物銷售排行榜，紅色為抗體藥物**[1]**

在這樣的科學背景下，好萊塢電影中才出現了使用血液製備特效藥物的場景：一個被病毒感染的健康宿主或者康復病人，他/她/它的體液免疫已被病毒激活，通常血清裏含有大量病毒特異性抗體，理論上這樣的抗體可以通過被動免疫治癒病人——也就是説，好萊塢電影確實有一定的科學根據。

遺憾的是，在很多次的疫情爆發中，我們並不難找到體內有抗體的康復病人，卻從來沒有能夠像電影裏一樣將其血液製成特效藥物來挽救大量感染者。實際上，不光對突發病毒我們不能很快製備抗體藥物，**即使是瞭解了很多年的已知病毒，我們成功製造出的抗體藥物也屈指可數，準確地説是隻有兩個，分別是FDA 1998年批准的治療呼吸道合胞體病毒（RSV）的藥物Synagis，和FDA 2018年批准的治療艾滋病毒的藥物Trogarzo（插一句，這個藥物最初由華裔學者開發，華人的驕傲！）。其中前者是幼兒使用的預防藥物，而後者其實並不結合病毒，而是結合人自己細胞上的CD4蛋白，從而阻斷病毒進入細胞。所以從嚴格意義上來講，人類至今尚未開發出任何一種可以殺死病人體內大量病毒的抗體藥物**。

話雖如此，好萊塢的橋段也並非天方夜譚。2014年，兩名美國醫療志願者在利比里亞工作時感染了埃博拉病毒，當他們被迅速送回美國亞特蘭大埃默裏大學醫院的時候，已經處於死亡的邊緣，在那裏他們接受了一種未經FDA批准的實驗藥物ZMapp的治療。幾個星期後，兩人均健康地走出了醫院**[2]。而挽救他們的ZMapp就是一個3種抗體的混合藥物（目前已有更新更好的抗體實驗藥物[3]**）。

為什麼一個好萊塢編劇20多年前就能想到、並且有靠譜科學依據的場景至今不能實現呢？原因很複雜，筆者大致總結了以下幾點：

生物技術原因

製造一個抗體藥物並不像電影裏那麼簡單。要解決排斥性、高效性、可生產性等諸多難題。首先，像電影裏一樣直接用猴子血清做藥是不可以的。血清裏含有大量異種物質，直接注射到病人體內會被免疫系統識別為有害物質。前面説過，免疫系統是人體對付病原體最強大的武器。可惜的是，這個武器我們並不能控制自如，當它狂暴起來的時候會連我們自己也殺死。如果血清內突然引入大量異種物質，就很有可能引發病人過度的免疫反應，反而殺死病人。實際上，武漢新型肺炎病人死亡，很可能是因為大量病毒過度激發了病人的免疫反應。

另外，作為藥物使用的抗體還必須非常高效，這是因為要治癒病人需要的抗體量並不小，通常每個病人使用的抗體藥物需在幾百毫克左右。所以，即使沒有免疫排斥問題，直接用康復病人的血清做藥可行性也非常低。一般來説，在康復病人血清裏特異性抗體只有約0.1毫克每毫升，那就意味着我們可能需要他/她全部的血液去挽救另一個病人，這當然是不可能的。所以在實際的研發中，從病人或動物身上提取的抗體分子還需要進一步篩選改造，使其更加高效，能夠在合理的用量範圍內治癒病人。改造過的分子還必須能在工業條件下（和實驗室不同）大量生產，從而給眾多的病人使用。這其中的每一步都面臨着困難的科研攻關，很多都需要幾年的努力，而在電影中幾秒鐘就過去了。

臨牀試驗原因

和其它疾病相比，傳染病毒藥物的臨牀試驗要困難得多。通常藥物的研發都在發達國家完成，而病毒疫情暴發地往往在不發達地區。疫情暴發後病人也不允許隨意流動。這意味着科研人員需要冒着危險，和政府部門溝通、拿到許可，再克服交通問題，到醫療條件通常非常落後的地區展開試驗，用藥的時機也經常難以把握。其中的困難可想而知。

盈利性原因

前面提到近年來抗體藥物取得了飛速的發展，但這類藥物目前都有一個顯著的缺點，一個字：貴！以近年來最成功的PD1抗體藥物為例，在美國，病人一個療程大約要花費13萬美元**[4]。國產後（向馮輝師兄致敬！）價格大幅下降，但年治療費用仍然需約18.72萬人民幣[5]**。前面説過，病毒疫情暴發通常在不發達地區，這樣的價格當地人民根本不可能負擔。再者，在災難疫情暴發的背景下，醫藥公司售賣天價藥物也會帶來極大的負面聲譽。這些原因再加上前面提到的臨牀試驗困難，導致很多製藥公司其實並不熱衷於研發此類藥物。

其它原因還有許多，本文僅能掛一漏萬。好萊塢電影裏神奇的病毒抗體藥物確實是有可能的，但直到目前並不真實存在，阻礙它實現的既有技術原因，也有臨牀試驗和盈利模式的因素。隨着最近幾年幾個關鍵生物技術的出現，文中提到技術原因已經有可能解決，後面的難題則需要政府參與解決。要開發這一類藥物，傳統盈利的公司模式可能並不合適，需要在新的非盈利組織框架下完成，對比各國國體國情，也許中國是最具優勢的。

參考來源

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/top-selling-prescription-drugs/

https://www.nbcnews.com/storyline/ebola-virus-outbreak/what-cured-ebola-patients-kent-brantly-nancy-writebol-n186131

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02442-6

https://www.nbcnews.com/health/cancer/cancer-drug-keytruda-keeps-some-patients-alive-3-years-n576376

https://www.bjcancer.org/Mobile/Article/Index/9404

作者介紹

夏曉峯，清華大學生物科學與技術系本科，博士。目前工作於美國基因編輯與抗體開發生物技術公司ATGC Inc，任CEO、CSO。