Remdesivir到底是不是治療新型冠狀病毒的“神藥”？_風聞

Remdesivir是NUC抑制劑，通過干擾RdRp活性，阻止病毒合成

最初開發用於埃博拉病毒感染，但臨牀結果發現療效不佳

早期研究發現，Remdesivir在體外可抑制多種冠狀病毒病毒滴度，並具有抗新型冠狀病毒活性

僅憑一個病例，無法判斷Remdesivir是否有效，需要等待臨牀研究的結果來獲得證據

2月5日下午，Remdesivir治療2019新型冠狀病毒感染的臨牀試驗在武漢啓動，兩項研究將分別評估輕、中度和重症患者的安全性和有效性，研究執行嚴格的隨機雙盲試驗。

**撰文 |**儲旻華

來源：研發客

過去的兩週裏，武漢發生的新型冠狀病毒（2019-nCoV）疫情牽動全國人民的心，也引發了全球關注。看着每日增加的確診人數，有沒有一個“特效藥”來對付這個病毒成了大家最關心的問題之一。

1月31日，著名醫學學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在短篇報告欄目中報道了美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者成功治療的病例**[1****]**，該患者在治療過程中使用了吉利德（Gilead）公司的在研藥物Remdesivir（瑞德西韋，開發代號GS-5734）。

2月2日，據一些公眾號消息**[2****]**，Remdesivir將在中國開展針對2019-nCoV感染者的臨牀試驗。《研發客》就此與吉利德取得聯繫，吉利德公司給予書面答覆稱，公司“已與中國衞生部門達成了協議，支持對2019-nCoV感染者開展兩項臨牀試驗，以確定Remdesivir作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。其中一項研究評估Remdesivir用於確診感染2019-nCoV且已住院但未表現出顯著臨牀症狀（如，需要額外吸氧）的患者的治療效果，另一項研究則評估Remdesivir用於出現較嚴重臨牀症狀（如，需要吸氧）的確診病患的療效。這兩項臨牀試驗由中國研究人員牽頭，均在武漢進行。吉利德無償提供研究所需的藥物，併為研究的設計和開展提供支持。預計臨牀試驗的牽頭研究單位將會在近期公佈更多詳細資料。”

關於臨牀試驗用藥的供應，吉利德表示，除了使用已有的庫存外，“正在採取多種措施加快生產進度，增加供應，包括拓展了外部製藥合作伙伴網絡，以加快原材料的採購，原料藥和藥品的生產；同時，我們開始在內部製造Remdesivir，以作為外部生產網絡產能的補充。”

2月5日，《健康報》披露**[9****]**，Remdesivir治療2019-nCoV感染的臨牀研究已經於當日下午由中日友好醫院的王辰、曹彬團隊在武漢市金銀潭醫院宣佈啓動。據《健康報》，該試驗將按計劃入組輕、中症患者308例，重症患者453例。中日友好醫院曹彬教授介紹説，這項研究將執行嚴格的隨機雙盲試驗，以評價瑞德西韋在新冠狀病毒性肺炎的療效和安全性。

在疫情下，Remdesivir為大家帶來疾病迅速治癒的希望。那麼Remdesivir究竟是不是治療新型冠狀病毒的“神藥”呢？

原為治療埃博拉病毒感染而研發

Remdesivir是什麼藥物？作用機制又是什麼？

2016年3月，美國陸軍傳染病醫學研究所（USAMRID）和吉利德合作在Nature上發表了題為Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys 的重磅論文**[3****]**，詳細闡述了Remdesivir的作用機制、恆河猴動物研究以及體外抗埃博拉病毒效果。

根據該文獻，Remdesivir是小分子抗病毒藥，為腺嘌呤C-核苷核糖類似物（NUC）抑制劑的單磷酰胺酸鹽前藥。NUC抑制劑可干擾細胞內活性三磷酸代謝物（NTP）的合成代謝，從而干擾病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）的活性，起到抗RNA病毒的效果。體外研究顯示，Remdesivir可抑制多種人類RNA病毒病原體的複製，包括埃博拉病毒（EBOV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、胡寧病毒（JUNV）、沙拉熱病毒（LASV）和中東呼吸綜合徵病毒（MERS），不過對甲病毒（CHIV）和逆轉錄病毒（VEEV和HIV-1）則幾乎沒有活性（見下圖）。

在恆河猴上開展的適應性設計研究結果顯示，Remdesivir有很好的抗埃博拉病毒效果。每日一次10mg/kg靜脈注射Remdesivir，連續12天，可大大抑制埃博拉病毒複製到檢測水平以下，且保護感染動物100%存活。

迅速啓動的臨牀因結果不佳而止

為應對2013年開始的西非埃博拉疫情，在美國國立過敏與傳染病研究所（NIAID）的支持下，Remdesivir迅速推向了臨牀，在美國和剛果開展了隨機對照的II/III期臨牀研究，測試4個藥物（Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp）用於埃博拉病毒感染患者的療效**[4****]**。該研究可在ClinicalTrails.gov上查到，登記號為NCT03719586。

據《紐約時報》2019年8月的報道**[5****]**，研究結果顯示，其中兩款藥物——Regeneron的REGN-EB3（三個單抗的雞尾酒）和NIH開發的mAb-114（從倖存者的血液中分離出的單抗）顯示出良好的療效。接受REGN-EB3和mAb-114治療的患者，死亡率分別為6%和11%。而與之相對應，另外兩款藥物Remdesivir和ZMapp（Mapp開發，包括3個單抗）治療後的死亡率是33%和24%。

因為療效不佳，吉利德停止了Remdesivir治療埃博拉病毒感染的臨牀開發。

治療冠狀病毒感染的嘗試

隨着一些嚴重的冠狀病毒（CoV）感染性疾病的出現，如嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS），吉利德開展了Remdesivir用於抗冠狀病毒感染的早期研究，研究結果於2018年發表**[6****]**。

研究結果顯示，Remdesivir可以在體外（HAE培養體系）抑制多種冠狀病毒病毒滴度，包括SARS-CoV和MERS-CoV（見下圖）。

而基於這些早期研究，在中國出現新型冠狀病毒（2019-nCoV）疫情後，吉利德嘗試重新定位Remdesivir，用以治療這個新出現的冠狀病毒。該公司發表聲明稱，“正在與美國和中國的科研人員和臨牀專家就武漢新型冠狀病毒疫情以及Remdesivir在治療上潛在用途進行積極的討論。”

Remdesivir治療新冠肺患者實例

2月4日，中科院武漢病毒研究所肖庚富、胡志紅及軍事醫學科學院毒物藥物研究所鍾武作為共同通訊作者在 Cell Research 雜誌在線發表題為Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro [8**]**的研究論文。研究評估了七種抗病毒藥物對2019-nCoV的細胞毒性，發現remdesivir在病毒進入後起效，且在Vero E6細胞中針對2019-nCoV的EC90值為1.76μM，表明在NHP（非人靈長類）中可能達到其工作濃度。該研究證明了remdesivir體外抗2019-nCoV的效果。

不過，真正引發大家興趣、將Remdesivir推向“神壇”的，是本文開頭提到的發表在NEJM短篇報告欄目上美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者的病例。據報告，患者在患病第11天（住院第7天）晚上通過同情用藥接受了Remdesivir治療，次日臨牀狀況就有了極大的改善，停止了吸氧治療，氧飽和度提高，雙下肺的水泡音消失，食慾也出現好轉，除了間歇性乾咳和流涕外，無其他臨牀症狀。

重新梳理了一下患者的病程、治療和檢查結果，列表如下：

從該表可以看出，自就診後，患者的病毒載量一直呈下降趨勢（Ct為循環閾值，Ct值越低代表病毒載量越高），且病毒載量的下降早於Remdesivir的使用。不過在發病第11日晚給予Remdesivir後，第二天患者的體温恢復正常，臨牀症狀也得到改善，且鼻咽部拭子核酸檢測呈陰性結果。

僅憑一個病例，無法判斷患者症狀改善是否與Remdesivir的使用有關，且急性病毒感染通常都具有自限性。因此，Remdesivir究竟是不是“神藥”，需要等待臨牀研究的結果來獲得證據。

而在特效藥物出現之前，目前各地醫療機構普遍採取對疑似患者儘早篩查、隔離，對重症患者予以支持治療，包括吸氧、抗病毒藥物、經驗性抗菌藥物、糖皮質激素等，幫助患者緩解症狀，也已經取得了很好的療效。截至2月5日，治癒人數已達901人。相信未來會有更多的患者成功治癒。

參考資料

[1] Michelle L. Holshue et al., (2020), First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/EESPqlt0AGvec0FSMWgvZQ

[3] Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, et al. (March 2016). “Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”. Nature. 531 (7594): 381–5. Bibcode:2016Natur.531..381W. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389. PMID 26934220.

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03719586?term=Remdesivir&draw=2&rank=1     

[5] https://www.nytimes.com/2019/08/12/health/ebola-outbreak-cure.html    

[6] Agostini M L , Andres E L , Sims A C , et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease[J]. mBio, 2018, 9(2):e00221-18.

[7] https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-mulls-repositioning-failed-ebola-drug-china-virus?mkt_tok=eyJpIjoiT0dabE1HWTBZV0pqWmpSayIsInQiOiJVVkNKVVNYVWdjbEFCaGFONzV3NUVlK3drTHBkVjNkVU5YdllwMXI0NThHUUZnR1UyV3o1R28xWmVKRGtlc3k5amoxVWsyVmhHSFI4WmNKUE1PZ3kxaTFha09RTFNwcDJPditTaG1qZ2pieCtlcW5wMHZFRHAzeHB2XC9JRnlQbUkifQ%3D%3D&mrkid=1012166

[8] Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

[9] https://mp.weixin.qq.com/s/fevRtraj3yKsXa5cOBRTUQ    

本文經授權轉載自微信公眾號“研發客”。

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