瑞德西韋前傳：前身用來治“貓絕症”，埃博拉臨牀試驗慘敗_風聞

瑞德西韋前傳：前身用來治“貓絕症”，埃博拉臨牀試驗慘敗

澎湃新聞記者 虞涵棋

來源：澎湃新聞

反覆被 “cue”後，並不算很新的新藥瑞德西韋（Remdesivir）在2020年年初火了。先是進了不少醫學專家、研究機構權威發佈的“有潛力抗擊新型冠狀肺炎”藥物候選名單，再是在美國首例新型冠狀病毒肺炎患者身上出現“次日起效”的亮眼表現，最終，瑞德西韋在2月5日正式進駐武漢抗疫戰場，一躍進入三期臨牀試驗。説它是新藥，因瑞德西韋目前並無在全球任何國家獲批上市，可以説其安全性和有效性未有科學定論。説它也不算很新，因瑞德西韋在2018年就曾作為抗擊埃博拉病毒的新藥上陣試驗，最終慘敗給另外兩款競爭對手，草草偃旗息鼓。不過，瑞德西韋多年來在一系列體外和動物實驗中表現出不俗的廣譜抗病毒活性，依然有足夠的理由讓人憧憬。瑞德西韋背後的吉利德科學公司（Gilead）在2月5日發給澎湃新聞（www.thepaper.cn）的郵件中表示，吉利德已與中國衞生部門達成了協議，為兩項臨牀試驗無償提供藥物和支持，其中一項研究評估瑞德西韋用於確診感染且已住院但未表現出顯著臨牀症狀（如，需要額外吸氧）的患者的治療效果，另一項研究則評估瑞德西韋用於出現較嚴重臨牀症狀（如，需要吸氧）的確診病患的療效。吉利德曾發現了抗流感病毒“神藥”達菲，這次，瑞德西韋會成為下一個“達菲”嗎？吉利德：三十年間更一世吉利德並非家喻户曉的製藥巨擘，但在抗病毒領域展現過足夠的實力。1987年，這家研發型生物製藥企業創立於美國加州的福斯特市。為避大藥企的鋒芒，吉利德在創立後不久就定位為專攻抗病毒新藥，用以治療艾滋病、病毒性肝炎等未被攻克的難疾。2001年，吉利德首個抗艾滋病藥物替諾福韋（Viread）上市，至今仍是應用最廣泛的抗逆轉錄藥物之一。2013年，吉利德推出丙肝特效藥索非布韋（Solvadi），被譽為當年FDA批准的最重磅藥物。此外，抗流感明星藥品達菲（Tamiflu）最早由吉利德發現，在後期實驗階段才轉讓給羅氏。僅用了30年時間，吉利德一度躋身全球十大藥企之列。瑞德西韋本身的演化歷程，映照出新藥研發的漫長和曲折。通向瑞德西韋的突破口是一個研發代號為GS-441524的化合物。這是一種核苷類似物，這類分子在藥學上通常以“競爭性抑制劑”的角色出現，即“欺騙”病毒的RNA聚合酶與“偽裝者”結合，從而擾亂病毒的下一步複製。早在2006年，美國佐治亞大學Chung K Chu團隊就報告了一系列核苷類似物針對嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）病毒的活性，其中一種化合物39已現GS-441524的結構雛形。它雖能夠抑制SARS病毒，但也具有毒性。Chung K Chu擔任聯合創始人的Pharmasset公司在2011年被吉利德以110億美元收購。在吉利德研究人員2012年發表的一篇論文中，GS-441524正式作為主角出現，表現出廣譜的抗病毒能力，包括丙肝、登革熱、甲流、SARS、諾如病毒等。值得一提的是，GS-441524目前正作為一款貓傳染性腹膜炎新藥等待獲批上市，這種一度為絕症的貓咪疾病正是由貓冠狀病毒變異而來。進擊埃博拉：折戟沉沙鐵未銷研發代號為GS-5734的瑞德西韋由GS-441524進一步反應而誕生。值得注意的是，由於目前未在全球任何國家獲批上市，瑞德西韋只是該化合物的中文名字，並非正式的藥品名。2016年3月，美國陸軍傳染病醫院和吉利德分別作為第一和第二單位在《自然》上發表論文，報告了一項用瑞德西韋治療感染埃博拉病毒的恆河猴的實驗。論文稱，瑞德西韋是一種小分子抗病毒藥物，為腺嘌呤C-核苷核糖類似物前藥。所謂前藥，即指藥物經過化學結構修飾後得到的一類化合物，在體外無活性或活性較小，在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效。體外研究顯示，瑞德西韋可抑制多種人類RNA病毒病原體的複製，包括埃博拉病毒（EBOV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、胡寧病毒（JUNV）、沙拉熱病毒（LASV）和中東呼吸綜合徵病毒（MERS）等。恆河猴實驗結果顯示，在病毒暴露後三天開始治療（此時6只猴子中有2只已檢測到全身性病毒RNA），每日一次靜脈注射10mg/kg的瑞德西韋，連續12天后埃博拉病毒複製得到大幅抑制，猴子存活率100%，臨牀症狀顯著改善。不過，瑞德西韋沒能過臨牀試驗這一關。2018年11月，為應對埃博拉疫情，剛果（金）在世衞組織倡議下啓動了臨牀對照試驗，測試Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新藥的療效。這場競賽只花了9個月時間就決出勝負。由於REGN-EB3 和 mAb-114的領先優勢十分明顯，委員會在2019年8月決定提前結束試驗，將兩款藥物大範圍推廣。兩款藥物皆為“抗體雞尾酒”，即不同抗體的混合產物。mAb-114源於從1995年埃博拉疫情的倖存者中取得的混合抗體，美國國立過敏和傳染病研究員多年後進行了分離。REGN-EB3則由美國紐約州的Regeneron公司開發，是由免疫系統“擬人化”的小鼠接種埃博拉病毒後產生的抗體。針對499名患者的總體試驗結果顯示，接受mAb-114和REGN-EB3治療的患者死亡率分別為34%和29%，而接受瑞德西韋和Zmapp治療的患者死亡率分別為53%和49%。對於那些感染後很快接受治療、病毒水平較低的患者，新藥療效差別更為明顯。他們接受mAb-114和REGN-EB3治療後的死亡率分別低至11%和6%，而瑞德西韋和Zmapp則為33%和24%。。瑞德西韋由此早早退出抗擊埃博拉的戰役。臨牀試驗登記信息顯示，瑞德西韋這次試驗原本的預計結束時間為2023年，實際結束日期是2019年9月。**武漢抗疫：柳暗花明又一村？**不過，在此期間，吉利德並未停止研究瑞德西韋在其他領域的作用，包括冠狀病毒，為此次“復出”埋下了伏筆。2018年，吉利德發表了瑞德西韋用於抗冠狀病毒感染的早期研究結果，顯示其可以在體外抑制SARS和MERS病毒。新型冠狀病毒2019-nCov疫情爆發後，一些研究人員又想起了瑞德西韋。美國北卡羅來納大學的Ralph Baric團隊新近發表了一項針對MERS的小鼠實驗，瑞德西韋也在被測試之列。據《科學》網站1月27日的報道，該研究團隊認為瑞德西韋針對MERS的有效性或許能在新興冠狀病毒上重現。“針對我們測試的所有冠狀病毒，瑞德西韋都有活動，如果它對新興冠狀病毒也有活性，我一點也不會奇怪。”範德堡大學的冠狀病毒專家Mark Denison説道。國內方面，1月24日，上海市公共衞生臨牀中心黨委書記盧洪洲發文提到了包括瑞德西韋在內的若干潛在藥物，並認為從目前的研究數據看，瑞德西韋可能是最具潛力的抗新冠藥物。1月25日，中國科學院上海藥物研究所和上海科技大學免疫化學研究所抗2019-nCoV病毒感染聯合應急攻關團隊篩選出了30種具備治療潛力的藥物，其中第六項就是瑞德西韋。1月28日，中國科學院武漢病毒研究所與軍事醫學科學院毒物藥物研究所聯合宣佈發現了三種已有藥物在細胞層面上對新型冠狀病毒有較好抑制作用，包括瑞德西韋。不過，儘管頻繁上榜專家篩選的名單，但真正讓瑞德西韋“火”了的，還是1月31日一篇發表在《新英格蘭醫學雜誌》上、記錄美國首例新型冠狀病毒肺炎患者治療過程的論文。該患者在住院第7天接受了瑞德西韋靜脈輸注，次日即退燒、不再需要吸氧，症狀只剩下乾咳和流涕。吉利德隨即發表聲明稱，瑞德西韋尚未在全球任何地方獲批上市，其安全性和有效性也未被證實。在主治醫生的要求下和當地監管部門的支持下，權衡了使用試驗性新藥的利弊，吉利德為很小一部分新型冠狀病毒肺炎患者提供了瑞德西韋，在別無選擇的情況下用於危重治療，也就是臨牀所説的“同情用藥”原則。同時，吉利德宣佈已與中國開展臨牀試驗合作。最新消息是，藥物已於2月4日運抵國內，直接進入三期臨牀試驗。原本為應對埃博拉疫情而生產的瑞德西韋庫存，終於在新冠戰場上派上了大用場。吉利德在2月5日發給澎湃新聞（www.thepaper.cn）的郵件説明中表示，正在利用這瑞德西韋部分庫存滿足“同情用藥”的需求，以及目前計劃在中國進行的兩項臨牀試驗的需求。吉利德也表示，雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療新型冠狀病毒感染，但考慮到當前情況的緊迫性，正在採取多種措施加快生產進度，增加供應。在藥品研發史上，本為了此疾開發、最終用於彼此的案例並不鮮見。折戟西非的瑞德西韋，此次在武漢是“迴光返照”還是“浴火重生”，還需等待科學的檢驗。著名結構生物學家、美國普林斯頓大學教授顏寧2月5日就在微博上轉述了一則“反調”：“從幾個倖存或不幸去世的案例，似乎都有一個特別關鍵的‘惡化’……美國治癒的案例也是在突然惡化的情況下給了藥。到底是藥效還是到了轉折點，就目前唯一一例，無統計意義，説Remdesivir對新冠有效確實為時尚早。”