中微子、引力波和蹺蹺板機制;史上最全癌症基因組圖譜 | 一週科技速覽_風聞

目  錄

1. 中微子、引力波和蹺蹺板機制

2. T細胞：我被癌細胞“繳械”了？

3. 懸浮的納米顆粒如何冷卻到量子基態？

4. 史上最全癌症基因組圖譜

5. 量子糾纏與熱化過程有何聯繫?

6. 油脂攝入過量影響細胞“垃圾回收”

編輯 | 韓若冰、琵思佛

編譯 | 董唯元、劉航、於槐、劉天同

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中微子、引力波和蹺蹺板機制

為什麼宇宙中的普通物質比反物質多？為什麼實驗中只觀測到左旋中微子，卻不見右旋中微子？為什麼理論上應該為零的中微子靜質量實際卻不為零？為什麼這個不為零的靜質量又如此離奇的微小？這一系列問題不僅直接挑戰着標準模型理論，也深刻聯繫着宇宙暗物質等其他更多的未解之謎。

在目前所有理論中，有一個被稱為蹺蹺板機制（Seesaw Mechanism）的理論，非常優雅地一舉解決了上述所有問題。這一理論通過引入高能標粒子擴展了標準模型，並通過高能標粒子與左旋中微子的相互作用，使後者帶上微弱的質量。

蹺蹺板機制又分為很多種，其中I型蹺蹺板理論最為簡潔易懂，也最為流行。在I型蹺蹺板理論中的高能標粒子就是右旋中微子，也稱惰性中微子。其背後的數學，簡略而言，主要是一個2×2矩陣的兩個特徵值 ，其絕對值分別對應左旋中微子質量ML和右旋中微子質量MR，容易看出 ML·MR=a2，當MR越大，ML就會越小，如同蹺蹺板的兩端，理論也就由此得名。

該理論雖然簡潔優美，但對其進行實驗驗證則困難巨大。因為按照理論推算，右旋中微子的質量能標大約為109~1015eV，也就是説最小也相當於一個氫原子的質量，最大則相當於一個病毒的質量！儘管右旋中微子的質量遠超所有重子（Baryon）和介子（Meson），但按分類仍屬於輕子（Lepton）。若想使基本粒子間相互作用後，剩餘的“殘渣”仍然具有如此大的能量，以我們現有的技術肯定無法實現，其難度甚至超過了人工製造一個可以持續存在的黑洞。

最近，一個研究團隊頗具創意地提出，可以通過宇宙中的引力波來探測右旋中微子的形成，從而驗證I型蹺蹺板理論。這一研究成果在2020年1月28日發表於《物理評論快報》[1****]，作者包括美國研究者Jeff A. Dror，日本研究者Takashi Hiramatsu和Kazunori Kohri等。

論文在弦理論的框架中研究了幾種宇宙弦的對稱性破缺模式，發現這些自發過程與右旋中微子這類重型輕子的形成密切相關，並同時伴有頻率特徵明顯的引力波輻射，其譜相與大質量天體融合時所輻射的引力波截然不同。依照這一推算，就像通過觀察火焰顏色來推斷燃燒物一樣，我們可以通過探測宇宙中的引力波頻率，來驗證右旋中微子的形成。

如果右旋中微子的存在能夠得到觀測證實，也就是I型蹺蹺板理論得以證實的話，現有標準模型將得到強有力的擴展。尤其是其中弱相互作用和對稱性破缺相關的理論，將得以極大補充和完善，繼而解決一系列物理學家們探索已久的謎題。

例如“宇宙中為何普通物質多於反物質？”這一問題，目前唯一沒有違背觀測事實的理論解釋，就是弱作用過程中CP破缺造成的正反物質衰變速度差異。然而現有的標準模型限制了這一理論，使之無法提供更為精確的計算結果，只能在非常寬泛的範圍進行數量級估計。

又例如宇宙暗物質之謎，不僅超大質量的惰性中微子本身即為候選者之一，而且另外一個候選者軸子（Axion）是否存在，也與蹺蹺板機制密切相關。因為軸子在理論上的提出，是為了解決“強作用過程中CP意外守恆”問題，這部分也正是蹺蹺板機制如果被納入標準模型就必然會影響到的理論。

[1] Dror J A, Hiramatsu T, Kohri K, et al. Testing the Seesaw Mechanism and Leptogenesis with Gravitational Waves[J]. Physical Review Letters, 2020, 124(4): 041804.

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**T細胞：**我被癌細胞“繳械”了？

在免疫系統中，T細胞的激活是一個複雜而處於動態平衡中的過程。體細胞突變導致人體內每天都在產生異常細胞，而T細胞主導的免疫監控可以識別異常細胞的新抗原並及時將其清除，從而防止異常細胞進一步增殖形成腫瘤。

但在一些情況下，腫瘤細胞表面可以表達一種特殊的“暗器”——PD-L1蛋白。它可以識別並激活T細胞表面的受體PD-1，“繳械”T細胞，使其失活，進而導致腫瘤細胞逃出免疫系統的攻擊**[1****]。該過程稱為免疫逃逸（immune escape），是腫瘤細胞的“十大法寶[2****]**”之一（圖1）。

圖1：惡性腫瘤的“十大法寶”及對應的治療思路**[2****]**——針對惡性腫瘤細胞區別於正常細胞的一些特點，人們設計了相應的治療方向，已有相關藥物獲批治療特定類型的腫瘤。從“免疫逃逸”這一特點上來講，一些可以重新激活T細胞殺傷腫瘤細胞、以PD-1/PD-L1/CTLA4為靶點的的單克隆抗體已正式進入臨牀或正進行臨牀試驗。

近年來興起的一些免疫療法，比如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab），正是利用癌細胞的這個特點，特異性抑制PD-1的激活，重新激活T細胞，從而利用患者自身的免疫系統清除腫瘤細胞。然而，由於T細胞激活的水平難以控制，有時患者的健康細胞也被激活的T細胞當成“靶子”而遭受攻擊，導致自身免疫疾病的發生**[3****]**。

以往的研究表明，T細胞表面的PD-1激活之後，需要與細胞內的SHP2蛋白結合，並激活其下游通路，從而導致T細胞失活。但這一過程具體以何種方式如何完成，人們並不清楚。

最近，一項發表在《科學進展》期刊上的結構生物學研究**[4****]**描述了這一關鍵過程。德國弗萊堡大學和漢諾威萊布尼茲大學的研究人員發現，PD-1激活之後，其兩個結構域ITIM和ITSM首先被磷酸化，並先後分別與SHP2的兩個結構域C-SH2和N-SH2結合，共同形成一個結構域間界面 。其中N-SH2是SHP2激活的最關鍵因素，如果N-SH2發生突變，則SHP2完全無法被激活，而如果ITIM，ITSM和C-SH2發生突變，也會不同程度上影響SHP2的激活。在體外的T細胞培養實驗中，通過控制磷酸化的多肽pY-ITIM和pY-ITSM加入的濃度和比例，實驗人員觀察到SHP2激活狀態隨之變化（圖2）。

圖2：結構域間界面SHP2蛋白的激活狀態**[4****]**——未激活的SHP2（左上）處於自抑制的狀態，其N-SH2結構域佔據磷酸酶PTP的活性位點。細胞膜上的PD-1被激活後，其兩個結構域ITIM和ITSM均被磷酸化，並分別與細胞內SHP2的N-SH2和C-SH2結合，N-SH2取向穩定改變，導致SHP2自身構象變化，暴露PTP的活性位點，SHP2被激活（右上）。在另一種情況下，如果ITIM並未被磷酸化，或者ITSM的濃度較高，則ITSM就會“喧賓奪主”，同時與N-SH2和C-SH2結合，導致N-SH2取向的諸多變化，並對應SHP2不同的激活水平（左下）。

自此推論，如果以這個結構域間界面**[5****]**為藥物靶點，通過控制SHP2的激活，也許可以控制患者體內T細胞的激活水平，能夠在清除腫瘤細胞的同時避免自體免疫疾病的發生，從而改善治療效果。

[1] Mohme M, Riethdorf S, Pantel K. Circulating and disseminated tumour cells - mechanisms of immune surveillance and escape. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(3):155–167.

[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674.

[3] Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(7):553–566.

[4] Marasco M, Berteotti A, Weyershaeuser J, Thorausch N, Sikorska J, Krausze J, et al. Molecular mechanism of SHP2 activation by PD-1 stimulation. Sci Adv. 2020 Jan;6(5):eaay4458.

[5] 注：結構域間界面，即inter-domain interface，暫無常用中文翻譯，此處為直譯。      

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懸浮的納米顆粒如何冷卻到量子基態？

科學家可以利用激光控制和操縱單個原子的量子特性，甚至能同時讓數以億計的原子冷卻進入量子狀態，從而產生物質的宏觀量子態，如量子氣體或玻色-愛因斯坦凝聚。近年來，這些快速發展在量子技術中得到了廣泛應用。令人激動的下一步就是將量子控制技術應用到固態物體。最近，奧地利維也納大學的科學家在《科學》雜誌上發表了他們的實驗結果—利用相干散射空腔冷卻方法，使常温的玻璃珠具有宏觀的低温量子行為**[1, 2****]**。

固體的原子密度是冷原子系統的數十億倍。同時固體中的原子束縛在一起隨質心運動。那麼，將原有的針對原子的製冷方法直接應用在固態顆粒上能否成功呢？要實現量子控制，就要把研究對象從周圍環境的影響中隔離出來，儘可能去除熱運動，將其冷卻到接近絕對零度，使量子力學主導顆粒的運動。

奧地利的研究人員選擇了一顆比普通沙粒還要小大約一千倍、內含有幾億原子的玻璃珠進行實驗。隔離環境的方法是在高真空條件下將珠子捕獲在一束高度聚焦的激光束中，這種方法最初是由諾貝爾獎得主Arthur Ashkin在幾十年前提出的。文章的第一作者Uros Delic介紹説，真正的挑戰是如何把珠子的運動冷卻到量子基態。雖然藉由原子躍遷的激光致冷技術是一種成熟的方法，但它並不適用於固體顆粒。

高度聚焦的激光場在兩個高度反射的鏡子（即光學腔）之間捕獲一個納米顆粒 | 圖片來源：Aspelmeyer group, University of Vienna

研究小組改進了他們的激光冷卻方法—“通過相干散射的空腔冷卻”。該方法最初是由奧地利因斯布魯克大學的物理學家Helmut Ritsch提出, 同時Vladan Vuletic和諾貝爾獎得主朱棣文也對此方法進行了獨立的研究。

研究人員升級了實驗，現在不僅可以去除更多的背景氣體，同時還可以加入更多的光子來冷卻。這樣，玻璃珠的運動可以直接冷卻到量子態。這個過程十分有趣：因為激光會加熱材料中的電子，玻璃珠表面非常熱，大約有300°C。但是珠子的質心運動卻是超冷的，僅為絕對零度以上0.00001°C，可以證明熱粒子的運動是量子化的。

固體的量子運動也被世界各地的其他小組研究過**[3, 4****]**，一般實驗系統是由納米和微機械諧振器組成的。維也納大學助理教授、論文合著者Nikolai Kiesel表示，“光學懸浮帶來了更多的可能: 通過改變光阱，我們可以用一種全新的方式操縱納米顆粒的運動。” 物理學家也提出了一些更進一步的方案，例如結合所實現的運動基態，期望為傳感性能、量子態下熱機基本過程的研究，以及大質量粒子的量子現象的研究開闢新的機會。

[1] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/uov-aqo013020.php

[2] Delić U, Reisenbauer M, Dare K, et al. Cooling of a levitated nanoparticle to the motional quantum ground state[J]. Science, 2020.

[3] https://journals.aps.org/prl/abstract/10.1103/PhysRevLett.122.123602

[4] Vuletić V, Chu S. Laser cooling of atoms, ions, or molecules by coherent scattering[J]. Physical Review Letters, 2000, 84(17): 3787.

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史上最全癌症基因組圖譜

全基因組泛癌分析（PCAWG）是一個國際合作研究項目，研究者包括來自37個國家的1300多名科學家和臨牀醫生。項目對屬於38種不同腫瘤類型的2600多個基因組進行分析，創建了巨大的原發癌基因組資源庫。多個研究團隊基於此開展了癌症發展、病因和分類等方面的研究。

•找到每種癌症的關鍵突變

該項目中的700多位研究人員開展合作，創建了首個可以比較不同種癌症、並找到共同基因突變的完整基因組圖譜**[1****]**。癌症類型既包括常見的結直腸癌、乳腺癌等，也涵蓋了較罕見的胰腺癌和腦腫瘤等。

研究人員發現，任何特定腫瘤平均都存在四到五個關鍵突變，是它們驅動了癌症的發生。對於每種癌症類型，這些突變的差異可能很大。

該圖譜為了解每種癌症類型中哪些基因和通路受損提供了基礎，將有助於確定針對每種癌症類型需要進行何種基因檢測，以填補潛在的檢測缺口。

該研究也證明了相似的損傷可在不同組織中引起癌症，這意味着例如乳腺癌藥物或許可以用於治療食道癌。同時，通過識別各種癌症類型的損傷模式，該圖譜可幫助研究者理解原發組織未知的癌症，以更有效地應用臨牀治療方法。

研究者長期面臨一個醫療難題：為什麼對同種癌症的兩名患者使用相同藥物治療，可能得到非常不同的結果。這項研究證明了，出現不同反應的原因都寫在DNA之中。每個患者的癌症基因組都是獨特的，但互相之間存在一定數量的重複模式，因此通過規模足夠大的研究就可以識別所有這些模式，以優化診斷和治療。

• 突變可能發生在確診前的幾十年

PCAWG 項目的另一個研究小組為包括膠質母細胞瘤、結直腸癌和卵巢腺癌在內的30多類癌症繪製了首個腫瘤發展時間表**[2****]**。他們發現，腫瘤的發展可以跨越人的一生，引發癌症進展的突變可能在確診的幾十年前就出現了。

研究者稱，繪製出正常衰老過程中產生的點突變，可以為人類基因組創建一個分子時鐘，類似於追蹤樹木的年輪。這一標準能夠用來估計癌症中某些突變出現的年齡，並衡量癌症的進程。

研究者觀察到，腫瘤細胞內染色體計數的變化通常發生在癌症發展的後期。但在某些情況下，這些變化可能在確診之前很多年就已經發生，例如多形性膠質母細胞瘤。

終末期癌細胞中多種變異並存，由此探究癌症的發展機制顯得異常複雜。因此，瞭解導致癌症的突變序列和時間先後，有望幫助闡明這種機制。通過確定突變通常發生在癌症的早期還是晚期，還有望找到作為篩查依據的突變，以檢測處於不同階段的癌前細胞，最終幫助癌症的早期發現。

研究者稱，全面瞭解疾病的分子進展是找到可以“早發現、早治療”的靶點的第一步。許多基因突變在癌症確診之前早已存在，這一發現為檢出尚未完全惡變的異常細胞提供了可能。

[1] Campbell, P.J., Getz, G., Korbel, J.O. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578, 82–93 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-1969-6

[2] Gerstung, M., Jolly, C., Leshchiner, I. et al. The evolutionary history of 2,658 cancers. Nature 578, 122–128 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1907-7

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量子糾纏與熱化過程有何聯繫?

量子糾纏是量子力學中一種違反直覺的現象：在某一時間曾有過相互作用的粒子仍然彼此關聯，即使兩個粒子之間相隔好幾光年，在一個粒子上進行測量也會影響另一個粒子的測量結果。這種效應被愛因斯坦稱為“鬼魅般的超距作用”。

我們現在知道，量子糾纏不僅僅如同鬼魅，而且非常普遍。在我們生活的時代，量子糾纏效應開始得到實際應用，譬如用於加密和通信。

量子糾纏現象一直令人們着迷。最近，都柏林大學三一學院的理論物理學家發現了量子糾纏和熱化現象之間的深刻聯繫**[1, 2****]**。熱化現象就是一個物體與周圍環境相互作用，逐漸達到熱平衡的過程，比如冬天裏一杯熱呼呼的咖啡逐漸冷卻到和周圍温度相同的過程。那麼，量子糾纏與熱化現象到底有什麼聯繫呢？

在物理學中我們説熱化過程是“不可逆的”，一杯咖啡不會先涼下來，然後魔術般地重新變得熱乎乎。小到原子尺度，大到一杯咖啡，甚至宇宙自身的演化，不可逆性和熱力學行為如何出現，一直是個吸引人的問題。在物理學中，我們用統計力學從微觀角度理解這一過程。

在統計力學中，有幾種不同的描述系統的方法，我們稱之為系綜，它們都可以用來描述系統如何達到熱平衡。過去人們相信，對於足夠大的系統，也就是粒子數大約為1023量級的系統，這些系綜都是等價的。

然而，在這項新研究中物理學家發現，糾纏存在於熱化過程當中，而且隨着描述系統的方式不同，儘管可觀測量的平均值與漲落沒有區別，但糾纏結構卻有很大不同。因此，這就為我們提供了一種方式來測試統計力學中的基礎問題。這個想法對於一系列不同尺度的系統是普遍通用的，小到原子，大到黑洞，都可以實行。

[1] Brenes M, Pappalardi S, Goold J, et al. Multipartite entanglement structure in the Eigenstate Thermalization Hypothesis[J]. Physical Review Letters, 2020, 124(4): 040605.

[2] https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/tcd-hsa013120.php

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油脂攝入過量影響細胞“垃圾回收”

人體細胞內每時每刻都在進行“大掃除”：細胞自有的再循環稱為自噬，該過程將細胞產生的廢物裝進“垃圾袋”，轉運至再循環區域，使降解後的物質重新變得可用。

德國馬克斯·普朗克衰老生物學研究所的科學家在模式生物酵母菌中發現**[1****]**，作為“垃圾袋”的膜——自噬體，是在廢物的周圍即時形成的，而不是由已有的零件構建而成。

通過自噬進行的細胞自我更新是人體內的一項核心過程，對於衰老和許多年齡相關的疾病具有重要影響。大體上講，再循環越豐富，人的壽命越長。領導研究小組的Martin Graef稱，如果能夠優化自噬機制，就有可能提升老年健康。

Graef小組中的博士生Maximilian Schütter詳細觀察了“垃圾袋”是如何製造的。自噬體由廢物周圍形成的磷脂膜構成，並轉運廢物使之進入再循環。此前，人們一直以為這些膜在細胞內業已存在，只不過是在廢物周圍進行組裝。然而，新研究顯示膜是即時形成的。自噬體的膜上存在一種蛋白質，能夠激活遊離脂肪酸，使之可被用來生成磷脂，磷脂進一步形成不斷擴張的膜。

Graef稱，這一發現至關重要，不僅改變了研究者對於自噬過程的認識，也開闢了新的研究道路。如果飲食中油脂過量，細胞內的再循環會隨之惡化。他解釋説，因為遊離脂肪酸會被結合進入膜，所以改變飲食中的脂肪成分可能會對細胞自噬過程造成直接影響。

[1] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31331-5

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