控制疫情，現在最大的挑戰是時間 | 專訪清華藥學院院長丁勝教授_風聞
返朴-返朴官方账号-关注返朴（ID：fanpu2019）,阅读更多！2020-02-10 13:40
編輯 | 藥明康德內容團隊
元宵節剛過，全國疫情尚未出現拐點。在對疫情的防治需要按周，乃至按天計算的當下，依然還沒有任何藥物在臨牀試驗中證實其有效性。**在短期內，我們究竟能做什麼？****如何評估病毒變異對新藥研發的潛在影響？**我們又能從這次疫情中總結一些什麼樣的經驗？
帶着這些問題，藥明康德內容團隊近日對丁勝教授進行了專訪。**丁勝教授是清華大學藥學院院長，也是比爾及梅琳達·蓋茨基金會、清華大學和北京市共同創立的全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任。**在他看來，時間是目前我們所面臨的最大挑戰，它決定了我們在抗擊這次疫情面前，能夠採取哪些策略。
丁勝教授（圖片來源：全球健康藥物研發中心）
**藥明康德內容團隊：**丁勝教授您好，感謝您百忙之中接受我們的採訪。現在我們還沒有獲批上市，專門針對新型冠狀病毒的療法。很多讀者朋友們想知道使用尚未上市的藥物進行治療，這樣的做法在全球有沒有什麼先例？
**丁勝教授：**一般來説，一個尚未上市、沒有經過臨牀試驗完全驗證的藥物，能否被用於患者，不能一概而論。**通常要基於候選藥物臨牀前數據、臨牀數據、疾病的認知和具體情況來綜合判斷。****數據相對少的候選藥物，要更謹慎評價。**臨牀試驗就是候選藥物在被充分驗證前針對特定人羣進行的實驗，這些工作有嚴格的規則和監管。還可以舉個稍微遠一些的例子，就拿“off-label use”（超標籤/適應症用藥）來説，多數情況下這個上市藥物就沒有經過嚴格的臨牀驗證，而是醫生基於藥物的機制和對臨牀治療的觀察和經驗進行的用藥。所以各式各樣的例子可能有，但要基於科學依據和相應的法律法規。
**一個藥物能不能用在患者身上，究竟需要考慮什麼？****首先是要對疾病有基本的認知。**我們對新型冠狀病毒的認知正在不斷髮生迭代和變化，可能一時的認知不是最完整，最精確的。但基於最新的認知，我們要知道候選藥物作用的機制、藥物的效果，以及跟疾病的相關性。這需要有相當多的科學研究，不是簡簡單單一個實驗或一個數據就可以知道的。
接下來要考慮的是藥物在臨牀上基本的安全性。一般我們會通過1期臨牀試驗來鑑定它的安全性，接下來再去驗證它的有效性，並進一步驗證它的安全性。但我們也要認識到，針對不同的疾病，我們的標準也是不一樣的。舉個例子，針對治療死亡率較高的疾病（比如癌症）藥物的毒性要求，要比治療慢性代謝性疾病藥物的毒性要求低很多。所以不僅要從藥物本身的數據（如作用機制、安全性、有效性）去考慮，同時還要針對不同疾病進行平衡。
**這次我們面對的是一種突發性、具有傳染性的重大公共衞生整體性事件，這和平時的考慮又不一樣。**例如像治療HIV感染的藥物，一般是終身用藥；治療肺結核病菌感染，會用藥6到9個月。但目前我們對這個病毒的認知，是在接觸感染之後，病情週期大概在一個月內，所以這是一個相對急性的病毒感染。用藥的時間不同，對藥物的毒副作用的考慮也不一樣。因而，治療這次新型冠狀病毒的藥物，一些標準和要求也肯定是不一樣的，不能通過唯一標準去判斷。
**藥明康德內容團隊：**最近大家對小分子藥物關注得比較多，疫苗和中和性抗體談得比較少。您對這兩類療法的潛力怎麼看？
**丁勝教授：**我從另一個角度來嘗試回答一下。**對疫情的控制，時間很關鍵。**現在大家面臨的是“短期之內我們能做什麼”的問題，對疫情的控制、對疾病的治療，都是按周、甚至按天計算的。我們都知道從頭開發一個新藥平均需要大概10年的時間，這和目前面臨的實際情況是完全不匹配的，所以短期來説，目前能考慮的只能是“老藥新用”。
這個新型冠狀病毒雖然是一個新病毒，但它和以前見過的一些病毒是有相似性的，過去有些經驗也可以借鑑。比如過去的一些小分子抗病毒藥物，已經顯示出足夠的安全性，同時從機理上看還可能具備有效性，那麼這類藥物的臨牀使用，就有科學依據去做支撐。
疫苗和抗體則不大一樣。一方面，對抗SARS和MERS的疫苗和抗體還沒有在臨牀上驗證其有效性。有的時候疾病消失了，驗證有效性的人體試驗也就不可能進行了。另一方面，疫苗和抗體也有很高的特異性，有時候病毒哪怕只是一個氨基酸序列的改變，都有可能讓疫苗和抗體失效。其實現在也有人在做針對新型冠狀病毒的疫苗和抗體，但這個至少需要幾個月才能開發出來候選分子，有沒有效還需要額外的臨牀試驗去驗證。從這些角度看，小分子藥物（老藥新用）可能更快更“廣譜”，有一定的優勢。
**藥明康德內容團隊：**您剛才也提到了一些藥物的特異性其實非常高，很小的一些改變就可能讓它們失效。我們是否需要擔心新型冠狀病毒病毒發生變異，讓一些具有潛力的藥物失效的問題？
**丁勝教授：**這也是個非常好的問題。確實有的靶點更容易發生突變，而有的靶點突變可能性比較低。其實在針對傳染性疾病的病源體靶點選擇上，大家還是有講究的。舉一個簡單的例子，吉利德的瑞德西韋（remdesivir）靶向的是一種RNA聚合酶（RdRp），相互作用的位點一般是酶發揮功能的地方。**一般來講，如果病毒的這個關鍵酶的關鍵位點發生變異，讓這種RNA聚合酶無法被藥物所識別，那麼這種RNA聚合酶可能也就沒有功能了，會影響到病毒的生存。**所以這樣的位點，一般而言突變率不會太高。
另外我也看到有人説病毒會不會對藥物產生耐受，我個人認為這不會是一個很大的擔憂。因為這個病毒是一個短期引發感染的病毒，用藥也就是2到3周，不像HIV感染那樣需要長期服藥。一般來講，短期的治療產生突變反應的可能性比長期用藥要小很多。
當然，針對病毒的RdRp，它的突變率究竟有多少，還需要在試驗中去驗證。它這個酶在其他病毒裏也存在，可以從這些病毒裏的突變率來做判斷。目前看突變率不是非常高。而且針對這麼嚴重的一個疫情，即使會產生突變，只要有效的藥就得使用。即使產生突變，我們還會開發下一代的新化合物。
**藥明康德內容團隊：**現在一些證據顯示重症患者體內的炎症反應會特別厲害，有沒有一些新藥不是針對病毒，而是針對這些炎症反應的？
**丁勝教授：**過去針對人體免疫系統去開發的藥物是有的，但在針對這種病毒引起的免疫反應上，有沒有開發或嘗試出來特效的藥物，我還不是很確定。**另外還有一些保護性（prophylactic）的做法，簡單講就是提高（特定）免疫力，保護自己。**提高免疫力其實也有一些很具體的科學機制，在臨牀上也有很多的研究。開發這些療法關鍵在於兩個核心的問題：一個是時間，另一個就是有沒有足夠的醫療資源，或者説有沒有足夠的團隊去做這件事。這是實際存在的挑戰。
**藥明康德內容團隊：**目前在疾病的診斷上，也存在包括假陽性、假陰性的挑戰。我們應該如何應對？
**丁勝教授：**目前我沒有看到一手的臨牀數據，所以我也不是很好點評和判斷。簡單從診斷的類型上做劃分，可以有影像學診斷這種偏功能性的診斷，也有針對疾病本身的分子診斷，從病毒蛋白或RNA的水平上看患者是否已經感染病毒。
但分子診斷本身也有一定挑戰，比如在不同患者身上，或者是不同的疾病階段，病毒的載量是不一樣的，在人體內的部位也不盡相同；另外RNA本身並不穩定，會受到外部環境的影響，因此還存在一個如何取樣和保存的問題。最後，不同檢測方法的流程操作不同，靈敏度不同，所需的檢測時間週期也不同。比如當前的PCR測序檢測就會比直接的顯色檢測要慢。**現在沒有足夠的時間將每個檢測產品打磨得非常精細，只能一邊做一邊認識到每個產品的實際檢測應用範圍到底是什麼。**有些檢測在理論上是可以做到的，但實踐上是否可以快速開發出來，又是另外一件事情。
**藥明康德內容團隊：**我們再來聊一下未來吧。目前，全國累計治癒出院的病例數已經接近3000例。在您看來，這些已治癒出院的病例，能為將來的臨牀診療帶來哪些經驗？
**丁勝教授：**我認為不管是針對已經治癒的患者，還是未治癒的患者都應該進行即時的隊列分析。**這些研究和數據可以讓我們瞭解，針對不同患者應該採取怎樣的治療方案，特別是我們關心的臨牀用藥情況，這是值得做的事情。**但現在不確定目前的醫療資源是否足夠對數據進行標準的採集、錄入、上傳，也不確定有沒有專家團隊能不定時對這些數據進行統一分析。
**藥明康德內容團隊：**感謝您的分享。在過去近20年裏，這已經不是第一次面對具有嚴重危害性的冠狀病毒了。為了不再犯同樣的錯誤，您這邊還有哪些總結？
**丁勝教授：****從做藥的角度來説，還是需要有儲備，如果沒有儲備，連“老藥新用”也無法做到。**就像吉利德的瑞德西韋，雖然不知道最終是否有效，但如果連所謂“具有潛力”的藥物都沒有太多選擇的話，情況會更糟。我也期望目前在臨牀進行驗證的各種療法中能有發揮一定作用的，儘快終結疫情。
對中國來説，這已經是第二次發生冠狀病毒疫情了，我們不希望它再次發生。所以無論是廣譜的抗病毒藥，還是針對冠狀病毒不同靶點的藥物，都要進行儲備，儲備多個臨牀候選藥物，把臨牀前研究和早期臨牀研究做紮實，做足抵抗潛在重大疫情疾病的準備。
長遠考慮，全球健康相關的疾病和公共衞生突發疾病的治療藥物和疫苗研發，不應依賴商業企業，必須由國家持續堅持投入，並充分利用非營利性新型研發機構的作用，為下一次有可能爆發的疫情做準備，不失為上策。這次疫情已經發生的經濟損失足夠完成幾百個藥的開發了。
本文經授權轉載自微信公眾號“藥明康德”。
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