86%仿製，中國急需建立自己的新藥研發體系 | 造就Talk·姜雪峯_風聞

新冠肺炎疫情愈演愈烈，至今卻仍未研發出特效藥。

上週，我們梳理了近期針對新冠肺炎疫情藥物的研發情況（傳送門：一種可能有效的藥物？新冠病毒肺炎最新藥物研發情況一覽）。吉利德公司的Remdesivir為新冠肺炎的治療帶來了希望。所有人都期盼着，藥物研發的腳步能夠加快，能為我們帶來更多好消息。

然而，自主研發藥物，並不如我們想象的那麼簡單。

姜雪峯

華東師範大學化學與分子工程學院

教授、博士生導師

我國人口將近佔全世界人口總數的四分之一，癌症患者數量也基本上是佔到全世界的四分之一，近22%。

那麼，在我們身邊，就在中國，你知道每分鐘有多少人有可能會被檢查出癌症嗎？

每分鐘，六個人。

就在這個演講的過程中，每分鐘，中國大地上就會有六個人被診斷出癌症，同時，有五個人因癌症而死亡，它意味着每年中國有將近280萬人因癌症而死亡。

這些數字只是數字，它非常冰冷。

如果這件事情發生在我們每個人身邊，或者發生在親戚朋友身邊，甚至發生在我們自己身上的時候，這將是一件很可怕的事情。

那麼，癌症為什麼難治？

它主要有三大挑戰，一個就是早期初檢困難。絕大多數癌症被發現的時候，已經到了中期和晚期，甚至是已經擴散。

其次，癌症容易耐藥、復發。許多癌症剛開始做了手術、化療，隔了兩三年之後，突然復發，可能要再次手術，當再次化療時還可能出現耐藥性，這也是癌症比較難以治療的一個巨大難題。

更沮喪的是，化療的副作用是非常大的，除了掉頭髮、胃痛、嘔吐、噁心，還會產生骨髓抑制、白細胞降低，甚至出現敗血症，這些隨時都可能要了患者的性命。

在癌症檢測方面，最傳統的癌症早期檢測，一般都會採用穿孔或直接在組織上取樣，才能夠確定到底是不是癌症。

以這種方式發現的時候，它通常已經形成瘤了，這個時候一般都會比較晚。

假如我們能像檢測其它疾病一樣，只要抽取血液就可以發現癌細胞、或癌症的特徵信號出現，那麼就有可能儘早的進行治療。

為什麼這件事情實現不了？因為癌症的信號在血液當中的表達是非常低的。

但我們也有一些突破方向，比方説DNA的甲基化。

當身體出現癌症的時候，某些DNA的甲基化是會發生大幅度變化的，要麼特別低，要麼特別高。

我們身體當中的DNA胞嘧啶，在鏈脲黴素的作用下會轉移甲基到這個位置上，就會發現它變成一個甲基化的胞嘧啶。

這在我們的生命現象是一個常數，但是癌發了以後你會發現常數非常的低，或者非常的高。

DNA甲基化是檢測早期癌症的新契機

但是，我們在血液當中遊離的DNA只佔到身體血液重量的千分之一，而癌細胞的DNA又在常規的DNA裏面佔千分之一左右，也就是説十的負六次方這樣的一個級別去檢出癌細胞的時候，一定會有很大的難度。

科學家也在不斷地研究，如何在這種超低濃度下檢測出DNA甲基化濃度的突然變化，如果這個方向突破了，就有可能在血液當中檢測出癌症。在這個方向上，科學的模型已經形成，產業化也在不斷推進當中。

那麼，癌症容易復發，容易擴散，這是為什麼呢？

因為傳統的化療藥物經常會出現“殺敵一千自損八百”的情況。

我們會發現紫杉醇有很好的藥效，一開始可以把癌細胞指數降得非常低；

我們會發現長春鹼幾乎可以把癌細胞殺光，但是過一段時間它又會捲土重來。

當我們殺死癌細胞的時候，我們把許多正常的細胞也同時殺死了，因為廣譜的化療藥物是沒有識別效應的。

當我們不斷了解生命現象的時候才發現，實際上我們身體裏有一些東西就是能夠識別癌細胞的。

比方説抗體。抗體是什麼？當我們身體產生非內源性物質的時候，我們就會激發出抵抗它的這種分子，這個分子就是這樣的一個Y型結構，也就是抗體。

它是由四個肽鏈組成，兩個長長的肽鏈和兩個短短的肽鏈，它們之間用硫硫鍵相連接，而這兩個短短的肽鏈就可以特異性的結合抗原糖蛋白來識別癌細胞。

科學家就利用這樣的原理，重新建立一種新的藥物思路，叫ADC抗體偶聯藥物。

可定點定向殺敵的ADC靶向

假如我們把能夠識別癌細胞的抗體放在這一端，把我們平時有很好藥效的化療藥放在另外一端，中間連上一個長長的“連接鏈”，就相當於帶了一個拖掛車，而這個抗體就相當於我們導彈的苗子，它可以找到癌細胞，特異性的結合癌細胞。

這時在癌細胞裏有一個特殊的現象，谷胱甘肽的含量比常規細胞谷胱甘肽的含量要高十倍以上，而谷胱甘肽就是兩個氨基酸連接後的二肽，帶一個硫巰基，而這硫巰基可以把“連接鏈”裏的硫硫鍵打開，從而定點定向的釋放抗癌藥物，讓抗癌療效好的藥物不會去破壞正常的細胞，去選擇性地殺滅癌細胞。

這樣的方式更加有效，也更加高效。這樣的理念在藥物領域已經廣泛開展和大幅前進。

針對第三點，藥物的副作用，這是我們人類以及藥物學家特別難以解決的。實際上這也是藥物發展朝另外一個方向走的原因，而這一類新的藥物就叫內源性藥物。

什麼叫內源性藥物？顧名思義，它就是我們身體裏面能產生的東西，我們生命中能產生糖、蛋白、多肽、氨基酸、核苷等等。它產自於我們的身體，又是我們身體各種生命現象、健康現象的解碼器，它就有可能設計成藥。

在這裏面也舉一個例子，其實這並不是一個特別新的概念。

我們在座的每一位朋友可能都在歷史書上學過——1965年，我們中國在世界上第一次人工合成了牛胰島素。

大家可能會問了，一個牛胰島素的合成為什麼會引起這麼大的反響？竟然寫進了歷史教科書，而很多媒體也説，當年這個工作是有可能拿諾貝爾獎的。

那麼，我們先來看看牛胰島素的結構，它是由兩條長長的肽鏈連接起來，第一條肽鏈由21個氨基酸連接在一起，第二個肽鏈由30個氨基酸連接在一起，而它們之間又由三個不同的過硫橋鍵連接在了一起，這就形成了牛的胰島素。

重要的是，你只要把牛胰島素中的8位氨基酸，10位氨基酸以及30位氨基酸，這三個氨基酸替換成另外三個氨基酸，它就從牛的胰島素變為了人的胰島素。

那麼大家又會問了，為什麼人的胰島素有這麼重要？

因為糖尿病就是因為胰島素的分泌紊亂造成了糖代謝的紊亂，所以糖尿病到現在的治療也主要是用胰島素的注射方式來進行。

所以大家就應該明白，為什麼當年牛胰島素的人工合成對於我們人類的健康和生命的認識至關重要。

而多肽的胰島素類藥物，它就是一種內源性藥物，因為胰島素是能夠被生命所分泌的。

內源性藥物

除了這種胰島素的內源性藥物以外，還有像多糖類、核苷類、其它的肽類，甚至是維生素類，它都可以成為我們現代藥物設計的一個基元結構。

那麼，癌症藥物研發，我們缺席了嗎？

早期上市的ADC抗體偶聯藥物一共有四種，包括2011年日本武田上市的本妥昔單抗，2013年羅氏上市的曲妥珠單抗，2017年輝瑞製藥同時上市的兩個治療白血病的吉妥單抗和奧英妥珠單抗。

這四個單抗藥物體現了ADC這個理念已經可以有很好的靶向治療效果，這幾個藥在2016年的全球銷售量達到了五億到八億左右。它不僅是一個科學模型和理念，它已經走向了藥物的實踐。

2018年以來，已經有非常多的藥物都在思考運用ADC抗體偶聯這樣一個科學模型。

近期公佈的癌症總體數據顯示，美國自2017年開始，癌症死亡率連續三年下降。

中國癌症死亡率逐年上升

這對於我們整個人類都是一件非常欣喜的事情。我們需要去思考，這些數據背後到底告訴了我們什麼。

美國的ADC藥物研發是十分超前的，從上個世紀就開始佈局，不斷的投資、投入、研發。經過幾十年的努力，美國的癌症死亡率終於逐步下降。

**在歐美的產業鏈體系裏，製藥業幾乎都可以排在前三名，而我國行業產業鏈裏盈利的排名，製藥卻排不到前十名。**這需要我們整個社會，包括政府和資本，更關注藥物的科技佈局和產業發展。

中國產業鏈中排行前十的產業

為什麼我們要思考中國的原創藥？因為它不僅僅是科學的原創，更重要的是為我們自己人種和民族的原創！

癌症是有地域性差異的。

我們説一個常識，白種膚色很漂亮，但會有一個天生的缺陷，易得皮膚癌。對於我們亞洲人羣，我們常出現的一種癌症，是歐美人不常出現的，比方説胃癌、食道癌。

世界上70%左右的胃癌和食道癌出現在亞洲人羣，這可能與我們亞洲人羣飲食的辛辣、熱、燙有一定的關係，而這些疾病在歐美的醫藥市場裏面並沒有太多佈局。

癌症地域差異

由於我們人種的不同和民族的不同，我們也必須建立屬於自己的醫藥創新體系。

我們國家經過這幾年不斷地積累和佈局，也在朝這個方向發展。大家都可以期待，在不遠的未來我們也有可能像美國一樣降低癌症的死亡率。

中國創新藥在早期並不是特別樂觀，因為創新的來源一定是基礎科研，很多的學科還在逐步建立的過程中。從2015年的市場上可以看出，278種國產藥上市，其中239種是仿製藥，達到86%，也就是隻有14%的創新藥。

而現在，我們上海的張江藥谷就是這樣的集羣式發展，它匯聚不同的藥企，醫藥產業鏈的不同端位都組合在一起，大家集中力量幹好各自擅長的事情，化學做好自己的化學，生物做好自己的生物，藥學做好自己的藥學，集成式、合成式發展。再結合AI與大數據，就會走出我們中國醫藥創新的新思路。

新藥創制，不僅僅是科研工作者一個羣體的事情，它是集科學創新，產業協同以及藥企集羣於一體的。

這是一個巨大的產業鏈、產業生態，不是某一個集體或者某一個公司能夠單獨完成的。

希望在未來，我們能夠把可怕的癌症變成不可怕的慢性病，我們更希望它能夠變成可以根治的常見病、普通病。