【轉載】藥物都通過雙盲測試才認為有效嗎？——關於臨牀試驗的一些錯誤認識_風聞

原貼地址 https://m.guokr.com/post/144713/

上一帖有人提到了雙盲的統計學意義，同樣，統計的歸納在於人，統計本身只是個工具，統計數據也需要謹慎的對待，而不是看見數據就下結論。具體下一貼我會列出。

附帶概念解釋一條：中醫不等於中藥，中醫的治療手段包含不限於中藥，金針、艾灸、砭石、推拿、導引都是中醫的中醫的重要治療手段。

後面有空會自己寫一篇介紹中醫的治療思想和各種手法的治療原理

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這篇文章有點長，加個摘要：

本文引用了一些法規、指南和文獻上有關四個階段臨牀試驗的的條文和描述以及有關臨牀試驗中盲法設計的一些內容，涉及到中醫相關討論中有關臨牀試驗和療效評價的一些錯誤認識，包括：1、現代科學認為藥物都通過雙盲測試才認為有效；2、藥物的療效是通過隨機對照雙盲試驗確定的；3、在現代醫學中，藥物在保證了安全性，瞭解了所有不良反應後才上市；4、藥物的不良反應是現代科學發展後，在RCT中被發現的最後順便介紹了一下中醫臨牀試驗中雙盲實施的困難和目前的解決方案。____________________

正文：在一些中醫的討論中，許多人對於現代臨牀研究以及隨機、對照、安慰劑、盲法已經有了粗淺認識，但是對於臨牀試驗缺乏具體的瞭解，在相關的討論中常常有一些不準確的理解和認識。我以“臨牀”為關鍵詞查詢了一下本論壇的帖子，發現有關臨牀試驗的內容很少，檢索到@ZC 的一篇“來介紹一下現代醫學是怎樣確定藥物療效的”，http://www.guokr.com/post/50519/ 大體上介紹了現代醫學對療效的認識。因此，我默認為果殼上的大眾已經對為什麼要進行隨機、對照、盲法已經瞭然，如果還有問題的，可以參考ZC這篇帖子。

我先從一個最常見的誤解開始，即“現代科學認為藥物都通過雙盲測試才認為有效”開始。

按照絕大多數國家目前的做法，一個由企業研製的藥物上市前需要經過一系列的臨牀試驗。這些臨牀試驗通常分為四個階段，及我們常説的I-IV期。

根據我國現行的藥品註冊管理辦法，對這4期的臨牀試驗描述如下：“臨牀試驗分為I、II、III、IV期。　　I期臨牀試驗：初步的臨牀藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。　　II期臨牀試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨牀試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨牀試驗。　　III期臨牀試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關係，最終為藥物註冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。　　IV期臨牀試驗：新藥上市後應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人羣中使用的利益與風險關係以及改進給藥劑量等。”

考慮到有些人會認為國內的法規通常是不完善的，下邊在引用一段WHO的Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products(醫藥產品試驗良好臨牀操作指南)中的描述作為對比：“Phase IIThese trials are performed in a limited number of subjects and are often, at a later stage, of a comparative (e.g. placebo-controlled) design. Their purpose is to demonstrate therapeutic activity and to assess short-term safety of the active ingredient in patients suffering from a disease or condition for which the active ingredient is intended. This phase also aims at the determination of appropriate dose ranges or regimens and (if possible) clarification of doseresponse relationships in order to provide an optimal background for the design of extensive therapeutic trials.”

加粗部分譯文：這些試驗在有限數量的受試者中進行並且常常（在後期）是對照（比如安慰劑對照）設計。

“Phase IIITrials in larger (and possibly varied) patient groups with the purpose of determining the shortand long-term safety/efficacy balance of formulation(s) of the active ingredient, and of assessing its overall and relative therapeutic value. The pattern and profile of any frequent adverse reactions must be investigated and special features of the product must be explored (e.g. clinically-relevant drug interactions, factors leading to differences in effect such as age). These trials should preferably be of a randomized double-blind design, but other designs may be acceptable, e.g. long-term safety studies. Generally, the conditions under which these trials are carried out should be as close as possible to normal conditions of use.”

加粗部分譯文：這些試驗最好採用隨機雙盲設計，但是其他設計也可接受，比如長期的安全性研究。

Phase IVStudies performed after marketing of the pharmaceutical product. Trials in phase IV are carried out on the basis of the product characteristics on which the marketing authorization was granted and are normally in the form of post-marketing surveillance, or assessment of therapeutic value or treatment strategies. Although methods may differ, these studies should use the same scientific and ethical standards as applied in premarketing studies. After a product has been placed on the market, clinical trials designed to explore new indications, new methods of administration or new combinations, etc. are normally considered as trials for new pharmaceutical products.

加粗部分譯文：IV期：醫藥產品上市後進行的試驗。

可見，1、現行法規中並沒有強制要求藥物上市前經歷的臨牀試驗一定需要隨機對照雙盲試驗。2、藥物上市前只經歷了III期臨牀，對IV期臨牀試驗沒有強制性要求的機制。

同時，在循證醫學領域，牛津循證醫學中心臨牀證據水平分級和推薦級別中，證據水平為1級的包括：1a：同質性的RCT的系統綜述，1b：單一的RCT(可信區間較窄)，1c：全或無(未治療前所有患者均死亡或部分死亡,治療後僅部分死亡或全部存活)。我們知道RCT是隨機對照試驗的縮寫，這裏就完全對盲法沒有要求了。這是為什麼呢？

我們繼續看看其他文獻中對盲法的描述：

“很多研究者和讀者天真的認為，只要一個隨機對照臨牀試驗是雙盲的，那麼他的質量就很高，就好像雙盲是隨機對照試驗的一個必要條件。雖然應用雙盲是一種較強的設計，沒有應用雙盲的臨牀試驗不能想當然的認為是較差的試驗。”“一些研究者、讀者、編輯過分強調盲法在防止偏倚中的作用。有些人甚至認為只有使用雙盲的隨機對照試驗才是高質量的（認為雙盲是隨機對照試驗的一個必要條件）”事實上科學研究遠比此複雜。一項隨機對照試驗即使沒有應用盲法，方法上也可以是完全正確的；相反，雖然應用了雙盲，方法學上也可能不正確。……雖然雙盲原則意味着科學性較強的試驗設計，但他不是試驗總體質量的主要指標。而且許多研究也無法採用雙盲。這些研究應該從總體價值上進行評價，而不是僅看是否採用了無法實施的雙盲原則。誠然，這並不是説盲法不重要。盲法可以減少偏倚的發生，證據也證實了這種作用。研究調查表明，在總體上，在減少偏倚上盲法沒有分配隱藏來的重要。”（摘自《柳葉刀臨牀研究基本概念》 187，194-195.）

“如條件許可，應儘可能採用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應優先考慮單盲試驗。在某些特殊情況下，由於一些原因而無法進行盲法試驗時，可考慮進行非盲的臨牀試驗。無論是採用單盲或非盲的臨牀試驗，均應制訂相應的控制試驗偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。”（摘自《化學藥物和生物製品臨牀試驗的生物統計學技術指導原則》，5-6）

可見，在臨牀科研實踐中，由於可行性和方法學上的考慮。盲法原則相對於隨機對照，並沒有成為臨牀評價藥物療效的根本準則。儘管在藥物療效評價中，雙盲被作為一種高質量的設計被推薦和儘量使用，但並不意味着現代醫學中所有的藥物都需要在雙盲試驗證實有效後才上市，更不意味着現代醫學中使用的藥物和治療方案都通過了雙盲試驗證明有效。

但是藥物的療效和安全性是一個十分複雜的問題。對一個藥物的療效是通過一系列同一目的的臨牀試驗來確定的。很多時候，同一個藥物針對同一個適應證作的RCT可能出現不同的結論，怎麼辦呢？那一定是需要評價這些研究的方法學質量，綜合考慮。循證醫學中的最高級證據是“同質性的RCT的系統綜述”，而不是“單一的RCT”就説明了這一點。

相信這可以讓大家意識到對藥物療效評價認識的另一個錯誤，“藥物的療效是通過隨機對照雙盲實驗確定的”。儘管RCT認為是藥物療效評價的“金標準”，但藥物的療效並不是通過單個的RCT來認可的。

現代醫學非常關注藥物安全性的問題，甚至從管理和法規的層面，對安全性的關注甚於對療效的關注。藥物臨牀試驗的四個階段的描述應該很清楚。上市前對安全性的考察在上市後的4期臨牀是繼續進行的。考慮到前三期臨牀試驗樣本量十分有限，所以對安全性只有一個粗淺的認識。而藥物進過三期試驗就上市了，對IV期試驗沒有強制性要求。所以對安全性所以對藥物安全性的認識是通過藥物在上市後廣泛使用後，在不良事件監測的過程中逐漸確認的。

所以“藥物在保證了安全性，瞭解了所有不良反應後才上市”，“藥物的不良反應是現代科學發展後，在RCT中被發現的”也是錯誤的認識。

中藥在臨牀試驗中則遇到了盲法設計的技術問題。臨牀試驗中的盲法通常採用安慰劑（模擬劑）來實現。而安慰劑要求與所模擬的藥物在劑型、外觀、氣味等方面完全一致，並不含有任何有效成份。如果使用中成藥，或者傳統的中藥湯劑，即便不是讓患者自己煮，給出所模擬的藥物在外觀、氣味等方面完全一致的模擬劑幾乎是不可能的。對於中藥湯劑，目前安慰劑的解決方案最常用的有兩種：一種是採用中藥配方顆粒，並且製作模擬的中藥配方顆粒，但這種方法也無法真正嚴格的實現外觀、氣味等方面完全一致。另一種方法是採用極低劑量，認為無法起到療效的湯藥當做安慰劑。這樣試驗藥和對照藥在氣味上會很接近，但是會略淡一點，顏色可以通過色素加深。這兩種方法都是中藥雙盲的實踐，嚴格的説還無法真正達到“安慰劑”的要求。

而針灸就更加難以實現雙盲了。國外有很多種假針的模擬技術，但這一操作無法對研究者設盲，只能實現單盲。這些技術在很少接受針灸治療的國外姑且可以騙過患者，但在國內有大量針灸經驗的患者身上，幾乎完全不起作用。

所以大多數中醫臨牀試驗（尤其是經費不夠的時候）採用的是單盲（評價盲）或者非盲法的設計。