新冠病毒“特效藥”瑞德西韋，別隨便用！_風聞

帶來了希望，但是。。。

你好，本文是這次新冠病毒肺炎中，我的第五篇科普。

前面三篇在這裏：

新型冠狀病毒肺炎，幾個你會關心的科學問題。

https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404465143319756882#_0

新型冠狀病毒是武漢科學家的“鍋”，你信不信？

https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404465999255568446#_0

新藥新疫苗，我們什麼時候能等到？

https://weibo.com/ttarticle/p/show?id=2309404466400797262006#_0

（別問我第四篇在哪裏，問我我也不知道。後台留言要求我解釋為啥自己刪掉的有些朋友們也是真的醉了這點事你們想不明白麼。。。）

今天（2020年2月1日），兩條看起來毫不相關的新聞突然刷爆了社交網絡。但挺巧合的是，兩條新聞都涉及到新冠病毒肺炎的可能新療法：

第一條來自《新英格蘭醫學雜誌》。美國華盛頓州衞生局的一些科學家報道了他們如何治療美國本土第一例新冠病毒肺炎患者。他們提到一種名叫瑞德西韋（remdesivir）的藥物，在患者住院的第七天，醫生們為他靜脈注射了瑞德西韋，轉天患者的情況就出現了好轉：血氧濃度上升、肺部囉音消失、食慾也有所恢復。截至1/30日患者仍然在住院接受治療，但是情況已經大大好轉。（Holshue ML et al NEJM 2020）

第二條來自中國科學院。中科院上海藥物所和武漢病毒所的科學家們聯合發現，中成藥雙黃連口服液可抑制新型冠狀病毒。根據報道，雙黃連口服液已在上海公共衞生臨牀中心、華中科技大學附屬同濟醫院開展臨牀研究。（http://www.cas.cn/yw/202001/t20200131_4733137.shtml）

雙黃連這裏壓住不表（第六篇吧），我們就來説説瑞德西韋。

這是個什麼藥？到底有沒有用？應該怎麼用？ 

這是個什麼藥？

在前面的科普文裏我講到了一個藥物研發應用的基本規律：在正式推廣應用之前，一定要經歷臨牀前研究-人體臨牀試驗這兩個根本無可替代的環節。

人體臨牀試驗這個大家好理解，就是在大規模人羣當中測試一種藥物的安全性和有效性。理論上説，經過嚴肅設計和執行的大規模隨機對照臨牀試驗具有最高級別的可信度。簡單來説就是招募合適的人，隨機分成兩組，一組服藥，另一組使用安慰劑或標準治療，然後在一段時間後比較服藥組人羣的疾病情況顯著好於安慰劑組，並且副作用可以接受，那麼我們就可以説這種藥物真的管用。當然在現實情況中，特別是在臨牀需求特別急迫的時候（比如很多癌症晚期患者和傳染病爆發期），人體臨牀試驗的要求可以適當的有所放寬，這種情況大家也容易理解。

而所謂臨牀前研究，指的是在真正進入人體試驗之前，所有在實驗室裏完成的必須研究工作，包括找到和完善候選的藥物分子、在細胞和動物模型裏做各種安全性和有效性的測試等等環節。只有在這個環節通過各種測試的藥物分子，才能進入下一步，在人體上進行測試。這裏頭的道理很簡單，咱們通俗點説，人命關天，咱們至少得大致確保一個東西無毒無害還有用，才能給人用、特別是病人用把？

帶着這個基本的知識，我們再去看看瑞德西韋這種藥物。

這種藥物可不是為新冠病毒肺炎專門開發的新藥——誰也做不到這麼快開發一款新藥。它是美國吉利德製藥公司（Gilead）針對埃博拉病毒開發的一款藥物。在臨牀前研究中，這款藥物被發現能夠抑制埃博拉病毒一個名叫RdRP的蛋白質——這個蛋白質對於埃博拉病毒在人體細胞內的複製繁殖至關重要(Tchesnokov EP et al Viruses 2019)，因此能夠起到很強的病毒抑制作用（McMullan LK et al Lancet 2019）。

但是，在2019年年底發表的一項大規模人體臨牀試驗中，科學家們在剛果共和國的埃博拉疫情中測試了幾種可能的藥物，發現瑞德西韋的效果遠不如另外兩個單克隆抗體藥物（REGN-EB3和MAb114）（Mulangu S et al NEJM 2019）。儘管從嚴格意義上説瑞德西韋仍然是一種尚在研究過程中的藥物，但是它以埃博拉藥物的身份獲得上市批准已經是極其渺茫的一件事情。

但是這本身不意味着瑞德西韋的徹底死亡。

抗病毒藥物有一個很有趣的特點，它們大多是針對病毒生存週期中至關重要的一些蛋白開發出來的，比如我們剛剛提到的這個RdRP蛋白（我們前面文章提到的克立芝針對的是艾滋病毒的蛋白酶，HIV-1 protease）。但是很多病毒的類似重要蛋白其實是非常相似的——這個倒是也不難理解，病毒這類簡單生命能夠玩出的花樣其實很有限。所以，一個針對病毒A設計出來的抗病毒藥物，往往也能對不少類似的病毒BCD有療效。比如我們提到過克立芝也許就能用來治療本次的新冠病毒肺炎，在這裏，瑞德西韋被用來治療新冠病毒肺炎患者，也是類似的思路。雖然本職工作（對抗埃博拉病毒）不太到位，但是萬一副業（對抗新冠病毒）能牆裏開花牆外香呢？

但是請注意，有這種“牆裏開花牆外香”的可能性，可不意味着我們就可以把瑞德西韋當成新冠病毒肺炎特效藥，不意味着我們就應該立刻把它拿來給所有病人們用了！

這道理也很簡單，雖然瑞德西韋已經完成了臨牀前研究和人體臨牀試驗，但是可都是以抗埃博拉病毒藥物的身份參與的。現在要把它用於一種全新的病毒和一種全新的疾病，就算此前的很多數據積累可以讓我們大大加快其推進速度，該有的步驟仍然是必不可少的。

我們退一步説，即便考慮到瑞德西韋在此前的人體臨牀試驗中看起來安全性還不錯（Mulangu S et al NEJM 2019；但是你還是得考慮不同的患者羣體副作用可能很不同），有些實驗步驟可以直接跳過，那有一個步驟是絕對絕對不能跳過的：在大規模給患者使用之前，我們得至少證明它真的有用啊！

到底有沒有用？

聽到這裏你可能有點糊塗了。

剛剛你並不還説美國人已經成功瑞德西韋治癒了一個新冠病毒肺炎的患者麼？這不已經證明有效了麼？

還真不能。

咱們再回顧一下瑞德西韋那條新聞：醫生們給一位症狀嚴重的新冠病毒肺炎患者使用了瑞德西韋，很快觀察到了症狀的緩解。

請注意，這個案例當然是非常激動人心的，但是它可不意味着這種藥它就管用、或者它就適合大規模推廣了。道理很簡單，患者在住院治療期間可不是隻用了瑞德西韋這麼一種藥，你怎麼排除其他治療方法的作用？你怎麼證明患者不是自己慢慢好起來的（特別考慮到新冠病毒肺炎確實存在相當大比例的自愈案例）？你怎麼知道瑞德西韋這次“成功”不是運氣使然，瞎貓碰到死耗子了？

類比一下，在前面的科普里我也提到北大第一醫院王廣發主任服用了抗艾滋病藥物克立芝之後、自己的新冠病毒肺炎很快好轉的故事。但是這個故事本身也不足以證明克立芝就適合立刻進入臨牀指南、大規模推廣應用了。

在這兩個藥物的案例裏，我們仍然需要按捺住衝動，老老實實去完成該做的事情：

在實驗室裏，測試兩種藥物對新冠病毒的抑制作用（吉利德公司宣稱正在做這些實驗；https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus）；更重要的是，儘快組織設計嚴格和合理的人體臨牀試驗，儘可能令人信服地證明兩種藥物真的能夠實實在在的幫助患者。

實際上克立芝已經有相關的臨牀試驗啓動了（曹彬等，”一項評價洛匹那韋利托那韋聯合標準治療在2019新型冠狀病毒感染住院患者中的療效和安全性隨機、開放、對照的研究“）。

而吉利德公司宣稱已經贈送了一小批瑞德西韋給中國，我相信相關的臨牀研究也會很快開展（https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus）。

在那之前，我們還是要忍住立刻將“特效藥”大規模推廣的衝動，遵循科學和醫學的自身規律，把該做的事情做好。

應該怎麼用？

當然我估計你可能馬上會有一個新的問題：既然如此，那為什麼美國醫生可以直接給新冠病毒肺炎的患者用上瑞德西韋？

這是一個特別值得單獨拎出來聊聊的操作，學名叫做“同情用藥”（compassionate use）。

這是美國FDA在2009年特別指定的一項政策，給極其緊急的藥物臨牀應用開了一個小小的口子（https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/expanded-access）。按照這項規定，患者如果出現了緊急的而且危及生命的疾病，醫生們可以考慮特別申請使用那些其實還沒有獲得批准上市，仍然在研發過程中的藥物。在這一次，美國醫生面對全美第一例新冠病毒肺炎的患者，就動用了“同情用藥”這個綠色通道，給他爭取來了一些還沒上市的試驗性藥物。

但是我想你肯定能夠想到，同情用藥這個後門有一個巨大的風險：它如果開得太大，本質上會讓整個藥物開發和審批流程徹底失效，因為任何患者和醫生都有可能在焦急的情況下嘗試任何有可能有用的藥物！因此FDA給同情用藥的約束也是非常多的，患者的病情必須極度危急、手頭毫無治療方法、並且人體臨牀研究也不可能開展的時候，才會慎重考慮。美國FDA每年僅僅會批准1000多個患者提出的同情用藥的申請（https://web.archive.org/web/20180517061940/https://www.fda.gov/newsevents/publichealthfocus/expandedaccesscompassionateuse/ucm443572.htm#Expanded_Access_IND1）。考慮到美國人每年加起來求醫問藥的次數超過10億次，同情用藥的適用範圍小到幾乎可以忽略不計。

而針對美國這一例新冠病毒肺炎的患者，實施同情用藥的原因是可以很容易的推測出來的：

患者病情較為危重，在住院期間仍持續惡化；而且面對一種全新的疾病，病情的後續發展難以預測；缺乏任何有針對性的有效治療手段；美國僅有幾例新冠病毒肺炎的患者，無法開展任何有統計意義的人體臨牀試驗。

那我們中國的情況呢？

很明顯是不一樣的：

在國內，新冠病毒肺炎的患者數量龐大，設計和完成一個人體臨牀試驗並不是特別困難的事情；患者絕大多數是輕症患者，在治療過程中依靠傳統的支持治療和抗病毒治療就足以順利痊癒，也不需要動用未知風險很大的新治療方法。

根據這些討論，我想瑞德西韋在中國的應用路徑其實就非常清楚了：

吉利德公司贈送的藥物，一部分可以用來搶救病情危重的一部分新冠病毒肺炎患者。中國藥監局也已經在2017年通過了中國版的同情用藥方案，一切都有章可循。（http://www.ccpie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2017/12/1515083849140263.htm）與此同時，這些藥物還應該用來開展正規的人體臨牀試驗，儘快確定它對於新冠病毒肺炎患者的安全性和療效。如果還不錯，那麼我們當然就可以大大拓展這種藥物的使用範圍，讓更多患者受益；如果不行，那麼我們也可以在第一時間獲知這些風險，及時叫停“同情用藥”。而如果確實證明安全好用，我們也可以和吉利德公司一起推動這種藥物的正式上市和進口（同時包括大範圍的降價），保證中國患者能夠使用到。

還是那句話，欲速則不達。

再強調一次，不管疾病有多嚴重，不管我們期待新藥和新疫苗的願望是多麼迫切，新藥和新疫苗開發的規律無法被逾越。隨意縮短研究的時間和標準，看起來好像是急人民之所急，但是可能會付出我們誰也無法接受的慘痛代價！

(update一個好消息：瑞德西韋隨機、雙盲、對照III期臨牀研究光速啓動，總樣本量270例,入組輕、中度新冠肺炎患者,由中日友好醫院曹彬教授牽頭,試驗預期於後天(2月3日)開始,4月27日結束。)