看這篇就夠了：新冠疫苗爭霸賽，誰領先？_風聞

最近，新冠疫情有三個特別糟糕的消息。

第一，因在同行微信羣中警示疫情而被武漢警方訓誡的李文亮醫生，因感染新冠病毒不幸去世，年僅34歲，留下一個孩子和一個遺腹子。

**點評：****這説明病毒在年輕人中的致命性不容小覷；**李醫生不是吹哨人，但肯定是英雄，這個判斷不接受反駁。

第二，浙江省寧波市通報，一名排除其他傳染途徑的確診者，經公共視頻比對發現，去菜場買菜時與一名確診者在同一攤位有過15秒近距離駐留，雙方都沒戴口罩。

**點評：****該案例並非100%確認這15秒傳播，但很可能就是如此。**如果為真，説明某些情況下，病毒的傳染性很強，去人多地方佩戴口罩很有必要。

第三，中日友好醫院內部通報，1月30日以重症甲流入院的武漢來京發熱患者，入院前3次咽拭子病毒核酸均為陰性，2月5日肺泡灌洗檢測才發現病毒核酸陽性，這導致該院23名醫務人員被隔離醫學觀察。

點評：這一案例表明，病毒非常狡猾，現有的防疫措施很可能難以應付這種隱匿感染者，疫情有進一步擴大的趨勢。****

新冠病毒真的很難纏

目前，治療性藥物正在緊鑼密鼓地做臨牀試驗，然而病毒的致命性和傳播力還是超過了之前的樂觀估計。這個時候，大家能想到的最好解決方案，就是開發新冠疫苗。

新冠疫情剛開始時，有不少科普提到新冠病毒屬於單鏈RNA病毒，單鏈RNA不穩定，容易變異，不容易治療。

陶醫生看到這個消息是一陣胸悶，因為病毒容易變異的話，那就意味着很難研發疫苗。流感病毒容易變異，所以流感疫苗每年都要針對病毒變異開發升級版，而新冠疫苗連初版都還沒影呢！

單鏈RNA病毒的疫苗研發真的困難麼？

陶醫生灰心喪氣地去檢索了人用病毒疫苗針對的核酸類型，以前我從來沒有考慮過這個問題。然而，檢索的結果卻是撥雲見日。

上表中藍字的18種病毒都有疫苗，其中居然有14種是RNA病毒，佔總數的78%。單股正鏈RNA病毒有9種，佔RNA病毒的64%。可見，RNA病毒和單股正鏈RNA病毒做成疫苗很普遍，新冠病毒正是單股正鏈RNA病毒，所以陶醫生對新冠疫苗重新燃起了信心。

從疫苗核酸分類去觀察，得出新冠疫苗大有希望的結論，其實不算有力的證據。實際上，還有很多病毒性疾病還沒有開發出疫苗呢，比如艾滋病病毒、呼吸道合胞病毒、單純皰疹病毒、埃可病毒、科薩奇病毒等。

那麼究竟怎樣的證據，才能讓新冠疫苗大概率成為現實呢？

陶醫生非常期待的血清療法是也。如果血清療法奏效，那就是強有力的證據。

血清療法可以追溯到一百年前。1890年，德國的貝林和日本的北里柴三郎宣佈：他們給動物注射少量破傷風桿菌，動物的血清中會產生抗毒素，這種抗毒素可以讓注射了致死劑量破傷風桿菌的動物免於發病。

比爾蓋茨在TED演講中提到血清療法

血清療法能夠有效，關鍵是康復者血液中出現了保護性抗體，這能強有力地證明：病原體能激發人體產生針對性的免疫力，這也正是疫苗的作用機制。

那麼，新冠感染恢復者的血清裏有保護性抗體麼？

目前還沒有證據，但陶醫生相信我國正在開展相關研究。2003年，我國也曾經使用SARS康復者的血清治療患者，不過效果如何沒有後文。

1月31日，我國累計報告新冠確診病例11791例，單日新增確診病例首次超過2000例。這一天，bioRxiv網站有一篇未經同行審評的論文上線，作者是德國萊布尼茲靈長類動物研究所的霍夫曼，他用當年SARS康復者的血清成功阻斷了新冠病毒感染細胞，並認為SARS病毒和新冠病毒都通過ACE2受體進入細胞。但是，ACE2受體有很多類型，還需要進一步研究。

https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042

如果德國人的結論正確（未經同行評審，也可能是烏龍），那就意味着新冠疫苗接種後產生的抗體，可能具有一定的保護性，可能預防新冠病毒感染。

絕大多數人有一個誤區，認為有抗體就有保護。抗體有不同的類型，有些感染後產生的抗體沒有保護效果，只能表明人體已經感染該病原體，比如艾滋病病毒（所以體內如果有艾滋病抗體，那不意味着免疫艾滋病了，而是病毒攜帶者）；有些感染後產生的保護性抗體可能維持時間很短，沒有實際價值。

所以，目前需要儘快研究確認，新冠病毒感染恢復者的血清（也就是抗體）是否具有保護效果，是否可以維持較長時間。如果這兩點都確認了，那麼新冠疫苗的成功就有了堅實的理論基礎。

然而，疫情不等人。基礎性研究要做，疫苗研發也必須同步展開。

1月29日，馬雲同志出資1億元用於新冠疫苗的研發。其中，中國科學院和中國工程院各獲得2000萬元，剩下的6000萬元用於支持國內頂尖機構和科研人員在新冠病毒預防治療上的工作。

1月28日，李蘭娟院士在接受央視採訪時表示，新冠疫苗最快3個月就能拿出來（原話是獲得疫苗株需要1.5個月，毒力檢定、一二期臨牀和審批再1.5個月才能出來）。

然而，陶醫生必須給大家潑一大盆冷水（為什麼是一大盆呢）：研發一種疫苗絕非一蹴而就的事情。

3個月拿出新冠疫苗的説法讓我非常吃驚，因為我國2009年拿下世界第一支甲流疫苗，從獲得疫苗株到批准上市用了87天，這還是基於廠家原來就有流感疫苗生產線和技術儲備。李院士説從拿到新冠疫苗株到審批通過只需要45天，比甲流疫苗的這個過程又快了32天，我再怎麼樂觀也覺得這個速度不太可能。難道有什麼突破性的新技術嗎？

我覺得，要實現3個月拿出新冠疫苗取決於兩個因素：

**第一是運氣。**這最重要。研發一個疫苗要經過很多步驟，每個步驟可能都要重複很多遍才能確定最合適的那個點。所謂運氣就是新冠疫苗研發時，每個步驟都完美踩在點上，沒有任何浪費。不過這怎麼可能呢？

愛迪生髮明電燈泡時，光收集資料，就用了200本筆記本；為了找到合適的燈絲，先後用過銅絲、白金絲等1600多種材料，最後才確定一種日本竹子炭化做成燈絲。要想新冠疫苗一蹴而就，就相當於愛迪生做第一次燈絲實驗時，恰好就用了這種日本竹子，這需要多大的運氣啊。

陶醫生認為，就算是有革命性的疫苗研發技術，很多環節還是不可能跳過的，都需要時間，頂多是可以少走一些彎路而已。

**第二是審批過程一路開綠燈。**這個也很重要，但在百年未有之疫情面前，只要科學上沒有硬傷，審批過程全程開綠燈完全可以有。

大家也看出來了，陶醫生對於我國3個月拿下新冠疫苗是很悲觀的，除非有逆天且好運的疫苗研發技術出現，至少現在看不到這樣的曙光。那麼國際國內的新冠疫苗研發動態如何呢？陶醫生彙總了相關信息，那是相當密集啊：

1月23日，美國衞生官員和科研人員在《美國醫學會雜誌》宣佈：自SARS出現以來，醫學界對冠狀病毒的研究及技術進步（mRNA技術）可大幅縮短新冠疫苗開發的時間，新冠候選疫苗有望在3個月後展開人體****臨牀試驗。

1月26日，中國疾控中心病毒所所長許文波表示，該中心已啓動新冠疫苗研發，目前已經成功分離病毒，正在篩選種子毒株。

**1月26日，加拿大薩斯喀徹温大學的國際疫苗與傳染病研究中心開始研發新冠疫苗，目標是在六到八週後進入動物實驗環節。**該中心建立於2003年SARS爆發時，冠狀病毒是其主要研究領域之一，曾成功研發用於牛和豬的冠狀病毒疫苗。

1月28日，美國生物製藥上市公司Inovio與蘇州工業園區的艾棣維欣生物展開合作，將採用最新DNA疫苗快速響應技術，共同開發新冠疫苗。

**1月28日，上海市東方醫院轉化醫學平台與斯微生物科技有限公司合作，快速推動新型冠狀病毒mRNA疫苗研發。**據稱，這項技術可以在40天內完成大規模疫苗樣品的生產和製備。

1月28日，香港大學醫學院微生物學系傳染病學講座教授、國家衞健委高級別專家組成員袁國勇表示，港大微生物學系初步在噴鼻式流感疫苗基礎上，已研發出新冠疫苗，未來可進行動物實驗，明確疫苗的有效性和安全性，疫苗有望於1年內對人體展開臨牀測試。

1月29日，安徽龍科馬生物製藥有限公司與中國科學院微生物研究所簽訂協議，基於後者已取得的相關技術秘密和經驗，龍科馬有意受讓並進行後續產業化開發新冠病毒重組蛋白亞單位疫苗。

**1月29日，澳大利亞昆士蘭大學研究人員擬運用“分子鉗”專利技術快速生產新冠疫苗，該技術能夠增加病毒蛋白的穩定性。**此前，研究團隊嘗試利用該技術開發針對MERS病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗，已取得理想的實驗效果。

2月3日，英國疫苗巨頭葛蘭素史克正式宣佈加入新冠疫苗的研發，並向澳大利亞昆士****蘭大學提供其專有的AS03佐劑系統。

2月5日，鳳凰衞視報導，美國強生公司將利用其埃博拉疫苗平台——腺病毒載體平台研發新冠疫苗。該疫苗從研發到量產至少需要8個月。

2月10日，第一財經報導中國疾控中心參與的新冠疫苗已經開始動物試驗，如果順利，會在4月份進入人體臨牀試驗。該疫苗即前述1月28日提到的mRNA疫苗。

以上就是陶醫生了解到的新冠疫苗研發進展，歸納為四種路線：

一、DNA疫苗

二、mRNA疫苗

三、病毒載體疫苗

四、傳統疫苗

先説DNA疫苗和mRNA疫苗。

首先要聲明一下，這裏討論DNA和RNA是指研發疫苗的技術，和本文之前討論的人類病毒疫苗的核酸分類沒有關聯。

DNA和mRNA都是核酸。核酸是生命的遺傳物質，核酸帶有編碼生命所有組成成分的信息，就是生命模具。DNA相當於原版模具，mRNA相當於複製版模具，模具可以生產出各種蛋白質，實現生命體的各種功能。

mRNA前的m是message的意思，通常被稱為信使RNA。mRNA的功能是將DNA的編碼信息從細胞核中拷貝出來，然後在細胞質中與另外兩種RNA一起合成蛋白質。

核酸疫苗是一個絕對大膽的構想，相當於把編碼疫苗成分的那塊模具注射到人體內，讓其在人體內源源不斷地產生疫苗成分，後者可以不斷刺激人體的免疫機制，讓人體長期保持對某種疾病的免疫力。

然而，讓核酸疫苗在人體內源源不斷地產生疫苗成分和刺激人體免疫機制，這真的是好事麼？

很多人誤以為增強免疫力是好事，其實這是誤解。免疫力太弱和太強都不是好事，太弱容易感染或生腫瘤（比如艾滋病），太強容易得自身免疫性疾病（比如牛皮癬，紅斑狼瘡）。

多見於女性的系統性紅斑狼瘡，很痛苦，可致命

所以，核酸疫苗如果真能實現那種效果，安全性反而會存疑。另外，核酸本身是一個模具，將其注射到人體內就能自動生產出疫苗麼？不會啊，肯定要細胞裏各種工具去配合才行。那麼，人體細胞為何要配合一種外來核酸去生產一種非己成分呢？這個機制目前並不明確，隱含的風險不可小覷。

DNA疫苗和mRNA疫苗雖然都是核酸疫苗，但兩者又有很大區別。

DNA疫苗需要把疫苗DNA送入到細胞核內，與機體自己的DNA整合，這是真正的轉基因了，難度很高且風險很大。

mRNA疫苗只需要把疫苗mRNA送入細胞內，但無需進入細胞核。平時，細胞內就有很多自家mRNA片段，細胞內的各種工具會基於這些片段合成自身需要的蛋白質。

關鍵是，細胞不區分自家mRNA還是疫苗mRNA，所以細胞工具也會基於疫苗mRNA來合成出疫苗成分。細胞內的mRNA不會無限使用下去，所以疫苗mRNA不會長期產生疫苗成分，這樣就可以避免持續刺激免疫系統的風險。

相比傳統疫苗來説，mRNA疫苗還有一個重大優勢，就是製備簡單，產量驚人。mRNA的這個優勢來源於核酸的可複製性，作為傳統疫苗成分的蛋白質或多糖，目前還無法複製，只能通過培養微生物的方式去分離。

據某疫苗產業專家介紹，mRNA可複製的優勢使其很容易實現量產，只需要一個房間就夠了。傳統疫苗需要一個車間去培養微生物、收穫蛋白質/多糖、提純。

傳統疫苗是把疫苗生產線放在體外，需要一個宏觀的車間廠房；mRNA疫苗相當於把生產線轉移到體內，只是一個個微觀的細胞工廠。宏觀的車間廠房低效、高成本；微觀的細胞工廠高效、無成本。所以，mRNA疫苗特別適合在重大疫情情況下，以最快速度實現應急疫苗的量產。

mRNA疫苗最大的缺點是容易降解，但最近幾年這個缺點差不多被解決了，但還有一些小問題需要克服。

如果mRNA疫苗真的成功了，還有一個碾壓傳統疫苗的優勢。mRNA就是一根鏈條，可以把預防A病、B病、C病……的鏈條串在一起，做成一條長鏈條，這就相當於多聯疫苗。接種這種多聯mRNA疫苗就可以預防N種疾病，預防接種將變得非常簡單高效，那可以説是疫苗革命。

總體來説，mRNA疫苗的圖景非常美好，然而目前還沒有任何一種人類核酸疫苗上市，倒是各類疫苗專業書籍中都普遍把核酸疫苗作為新疫苗技術來介紹。動物核酸疫苗有沒有正式上市的，陶醫生不太瞭解。

疫苗學P289，張延齡張暉，科學出版社

再説病毒載體疫苗。

病毒載體疫苗與核酸疫苗原理相似，利用在人體內只能有限繁殖不致病的病毒作為載體，通過轉基因技術讓這種病毒攜帶編碼疫苗的基因，把這種活病毒注射到人體內，病毒在人體內產生疫苗成分，刺激人體產生免疫力。

核酸疫苗是把核酸注射到人體內，活病毒載體疫苗是把轉基因病毒注射到人體內，兩者都是在人體內產生疫苗成分，這是與傳統疫苗的最大區別。

目前，主流的埃博拉（Ebola）疫苗都不約而同地採取了病毒載體技術，把編碼埃博拉病毒糖蛋白的基因嵌入病毒做成疫苗。2019年12月，繼歐盟之後美國也批准了默克（Merck）公司的埃博拉疫苗（Ervebo）。

Ervebo的本質是一種非致病的皰疹病毒，這種皰疹病毒的糖蛋白缺失，用埃博拉病毒的糖蛋白替代。Ervebo接種人體後，皰疹病毒在人體內產生埃博拉糖蛋白，刺激人體產生對埃博拉病毒的免疫力。

Ervebo從研發到獲批，用了足足5年時間。

前面提到的美國強生公司埃博拉疫苗，使用的載體是腺病毒。

我國康希諾公司利用腺病毒平台研發的埃博拉疫苗，於2017年10月獲得我國食品藥品監管總局的新藥註冊申請。根據天津國際生物醫藥聯合研究院官微2月1日的消息，天津市出台了“新冠感染應急防治”科技重大專項，康希諾公司將開展新冠疫苗研發。

最後説傳統疫苗。

在介紹完核酸疫苗和病毒載體疫苗後再説傳統疫苗，這個“傳統”的意思就很明確了：在體外完成疫苗生產。

最傳統的病毒疫苗，就是把病毒直接滅活，保留病毒全屍做成滅活疫苗。目前脊灰、乙腦和甲肝疫苗有滅活疫苗，手足口和狂犬病疫苗只有滅活疫苗。在所有新冠疫苗的新聞中，沒有提到直接把新冠病毒做成滅活疫苗，但有業內人士透露中國疾控中心以及李蘭娟院士主導的是滅活疫苗。

然後是活疫苗，就是通過培養或其他方式降低病毒的致病力，這種活疫苗病毒隱性感染人體可以產生免疫力，效果通常優於滅活疫苗。脊灰、乙腦和甲肝疫苗有活疫苗，水痘疫苗、麻腮風疫苗只有活疫苗。降低病毒致病力需要時間和反覆試驗，就目前燃眉之急的新冠疫情來説不合適，所以沒有任何新聞提到做活疫苗。

再往後就是組分疫苗。組分疫苗是把能刺激人體產生免疫力的病毒組分提煉出來做成疫苗，這也是疫苗研發的主流方向。

實現組分疫苗有2種方式：

培養病毒後，從病毒體上提取組分，比如流感裂解疫苗；

通過轉基因技術，讓其他微生物生產出病毒組分，比如用酵母菌或大腸桿菌生產的乙肝疫苗、宮頸癌疫苗、戊肝疫苗**。**

核酸疫苗和活病毒載體疫苗的本質也是組分疫苗，但不算傳統疫苗。

陶醫生認為，從目前的新聞報導來看，組分疫苗最有希望。其中，智飛生物的龍科馬公司與中科院微生物所合作的重組蛋白亞單位疫苗，披露的相關信息最多，最值得關注。

龍科馬公司早在2018年就已經佈局引起中東呼吸綜合徵的冠狀病毒疫苗（MERS疫苗），中科院微生物所將其MERS疫苗技術授權給龍科馬公司獨佔許可使用。

根據證券時報2月2日的報導（http://t.cn/A6PgrBzd），中科院微生物所已經針對冠狀病毒疫苗的研發做了大量基礎工作，包括：冠狀病毒的結構生物學、保護性抗原位點、治療性單克隆抗體、評價疫苗有效性的轉基因動物模型和細胞中和試驗方法。

有這些前期準備，新冠病毒的全基因序列一公佈，中科院微生物所就啓動了疫苗研究的前期工作，小樣品有效性評價工作已開始。

基於以上信息，陶醫生有理由認為：

重組蛋白亞單位疫苗在這場新冠疫苗研發競賽中暫時領先，最終做出實用疫苗所需的時間，我希望是3個月，雖然很渺茫。

mRNA疫苗潛力巨大，但目前尚無成功先例。也許新冠疫苗可以成為首個人類mRNA疫苗，但個人樂觀估計至少要1年以上。

病毒載體疫苗有埃博拉疫苗成功的先例，但直接用於冠狀病毒尚無經驗，個人估計至少是6個月以上。

滅活疫苗原理簡單，但培養病毒和實現量產，也要克服很多工程問題，還要考慮生產過程中的病毒外泄，對廠房的安全等級要求高。個人估計也至少需要6個月。

世衞組織總幹事譚德賽先生很務實，説新冠疫苗只是可能在18個月內完成，所以要用好手頭有的武器。

現在，你對新冠疫苗研發的全景，應該有大致的瞭解了吧。

此文寫成後，陶醫生請疫苗產業專家審閲，專家評論更精彩，見下期推送。

（完）