新冠疫苗，究竟有沒有必要做，如何做？_風聞

本文轉自公眾號：知識分子

撰文｜邸利會（知識分子主筆）

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免疫接種，我們都不陌生，很多人能一口氣説出幾種疫苗，如乙肝疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、結核疫苗、破傷風疫苗等等。甚至因為疫苗的出現，一些疾病已經被徹底根除，如天花。

免疫接種也可説是疾病預防和控制方面最成功的醫療手段。所以在新冠病毒疫情肆虐的今天，人們自然也會想到，可否開發新冠疫苗，救人民於水火之中。

可實際的情形也許不那麼簡單。

你或許聽過，用熱或者化學物質處理細菌、病毒可以生產出滅活疫苗；把細菌、病毒的毒力減弱可以開發成減毒活疫苗，當然也有新近發展的其他方法。確定疫苗的有效組分後，還要建立生產工藝和質量控制，完成一系列實驗獲得足夠數據以申請開始臨牀實驗，要在動物模型上先評價其有效性和安全性，完了還要在人體上做I、II、III期的臨牀實驗，上市審批、生產檢驗，往往耗時數年之久。一個最近的例子埃博拉疫情在2014年橫行，但第一款埃博拉疫苗直到2019年年底才在美國和歐盟獲批。

另外一個國人關心的例子是SARS疫苗。《知識分子》發現，在中國知網檢索“SARS 疫苗”為篇名的文獻，從最初的30多篇逐年減少，到2014年後就絕跡。據説，SARS疫情期間曾有十幾家機構做過疫苗研發，等推進到人體臨牀試驗，SARS疫情早已消失，直到今天也沒有批准上市。

那麼，如果新冠疫苗的研發如同埃博拉疫苗那樣緩不濟急，如果新冠疫情如當年SARS一樣不久後消失匿跡，是否還有必要繼續做？

本刊了解到，新冠疫情爆發後的今天，已經有不少研究機構和公司正在進行疫苗的研發。那麼，當下如果決定做新冠疫苗，研發難度如何？是否可以縮減步驟和流程？中間需要注意哪些問題？疫苗研發成功後，選取標準如何？2月14日，馬里蘭大學終身教授朱小平接受了《知識分子》的訪談。

INTERVIEW

有必要做技術和產品儲備

**《知識分子》：**2014年，埃博拉疫情在非洲暴發，5年多過去，2019年年底才有默沙東公司申報的第一款埃博拉疫苗在美國和歐盟獲得批准使用。但是我們依然沒有針對任何冠狀病毒的疫苗上市，儘管SARS病毒後來自己消失了。對於這樣可能不僅趕不上，而且今後也不出現的病毒，為什麼要做疫苗？

**朱小平：**做這種疫苗，一般需要國家投資，比如埃博拉或者SARS病毒現在沒有了，但你不保證以後沒有。同樣的原理，現在的新冠狀病毒正在流行，可能過幾個月就沒了，但沒人能保證明後年，或者10年以後會不會再出現。所以研製這種疫苗，國家應該投資或者是跟公司合作來投資，做出來以後，即使這個疾病，這種病毒消失了，國家都應該把它儲存起來。萬一哪天這些病毒又出來了，馬上就可以應用上。

實際上西方很多國家都有疫苗或者藥物的儲備。比如，流感包括季節性流感和大流行流感。實際上很多大流行流感疫苗或季節性流感疫苗，一些國家都有儲備。萬一哪天流感大流行起來，就立即可以應用到人身上去，從而防止病毒的傳播。很多病毒很可能由蝙蝠等野生動物攜帶，説不定病毒哪天就出現了。儘管病毒誘導的疾病消失了，但是抗病毒的藥或者疫苗依然應該儲備起來。

**《知識分子》：**如果新冠疫情很快結束，是不是都來不及做人的臨牀接種試驗？

**朱小平：**臨牀試驗的快慢實際上和政府審批速度、公司生產的速度、還有找志願者測試疫苗的人數等，都有關係。像現在新冠狀病毒正在流行，實際上如果你的疫苗的安全性不錯的話，找這種志願者去給他（接種），我想應該是非常快的。比如給1000個志願者免疫以後，觀察被免疫的志願者發病的可能性。或者還可以檢查這些人血液裏面的抗體，檢測他們免疫細胞的功能。這個很容易，抽20毫升的血，所有的數據都出來了。

**《知識分子》：**和SARS病毒一樣，新冠病毒是通過病毒的棘突蛋白來結合細胞表面的ACE2受體來感染細胞，還有它們的序列相似，假如現在有SARS疫苗的話，是不是可以直接用？

**朱小平：**我們也把新冠狀病毒、SARS病毒、埃博拉病毒的棘突蛋白，做了序列分析比較，新冠狀病毒跟SARS病毒雖然同樣結合於 ACE2這個細胞的受體，但是它們結合的位點，還有一些氨基酸的序列，確實還不一樣。它們雖然用了同樣的受體，但是怎麼去結合的，也不一定非常清楚。但以前生產的SARS病毒疫苗，如果選用棘突蛋白，很有可能會中和新冠狀病毒。至於説拿來用的用處多大，這個也不清楚，需要測試。

但是SARS 2003年消失了以後，實際上有些科學家説，如果大家非常認真的把SARS疫苗持續做好，把它儲備起來，萬一哪天SARS出來，大家可以再用，但目前沒有達到可以儲備的水平。這種擱置可能和後面人們的想法，還有政府的指導方針都有點關係。

**《知識分子》：****現在還來得及做這樣的事嗎？**因為現在沒有SARS病毒了，會不會對疫苗研發造成一些影響？

**朱小平：**病毒還在。SARS病毒目前不發病了，但在國家的一些實驗室裏面肯定還有的。你知道天花病毒，在人羣中已經消失了，但WHO還是委託了兩個實驗室儲存天花病毒。

**《知識分子》：**因為已經沒有SARS疫情流行了，那是不是就不能做人體臨牀試驗了，倫理上不能批准吧？

**朱小平：**感染老鼠的SARS病毒都有的。把 SARS病毒的疫苗生產出來以後，可以通過對志願者測試，看他們產生不產生抗體，但也可以做體外中和實驗，不一定去感染人，也可以用一些其他的方法測試疫苗的有效性究竟好不好。

研發難度小，一定成功？

**《知識分子》：**我看到有專家認為新冠疫苗的研發不大，一定會成功，是這樣麼？我們看到HIV疫苗很難。

**朱小平：**我想這是因為對於埃博拉病毒、SARS病毒，大家已經做了很多的工作，其中包括一些疫苗方面的工作。人們根據SARS或者埃博拉病毒早期的疫苗工作來推測，新冠狀病毒疫苗的研發難度不大，但是作為一個科學家，我可以説，生物醫學有時候你不能很準確地預測，你覺得難度不大，實際上可能很大。

舉例來説，新冠狀病毒引起肺炎，實際上跟SARS一樣，都是算急性肺炎。那麼生產出來的疫苗萬一加重了肺炎，怎麼辦？

1966年發現一個病毒叫人的呼吸道合胞病毒，能夠感染小孩和老人的呼吸道，成年人也會感染。大家生產出了一個滅活苗，給一些小孩注射以後，結果發現某些小孩得肺炎的程度比沒有接種疫苗的小孩還要嚴重。就是説，如果疫苗做的不好，疫苗本身也會加重疾病。新冠疫苗有沒有這種問題，我們不知道，所以在做疫苗的時候，這些東西都要考慮到。

1966年發生了這件事以後， 美國政府、歐洲政府投資了很多錢去做，但呼吸道合胞病毒到現在為止還沒有商業化的疫苗。

像你説的，HIV當年出來的時候，大家都在研究疫苗，30年過去了，到現在疫苗還沒有生產出來。最近，美國衞生部在非洲做的一個HIV疫苗的臨牀試驗又失敗了，那就宣佈了，HIV疫苗目前所有的臨牀試驗，全都不是特別成功，都有各種問題存在。

所以新冠疫苗有希望，但是我們還是必須一步一步往下做。目前埃博拉疫苗已經在非洲應用的不錯，SARS病毒和埃博拉病毒，都屬於RNA病毒，所以大家推測可能不難。

**《知識分子》：**安全性您提到了加重肺炎的情況，這個什麼時候可以看出來？

**朱小平：**實際上一期臨牀實驗並不使用病毒，一般的話應該在三期臨牀能看出來疫苗是否會導致肺炎加重的情況。一期就是找幾十個人左右，看打了疫苗以後有沒有毒性和副作用，不攻毒，即人不感染病毒；到第二期，人數擴大，然後重複第一期的實驗，看有沒有副作用，安全性怎麼樣；到三期，一般找好幾千人甚至上萬人，接種了以後，還跟蹤這些人，看最近一年到兩年，有沒有感染這個病毒或者發病，有沒有反應。三期如果成功的話，可以上市，上市以後還有四期。第四期實驗就是跟蹤上市以後疫苗的效果和安全，如果發現有什麼問題，還可以把上市的疫苗再撤回來。

可以縮短時間麼？

**《知識分子》：**疫苗研發在人體的臨牀試驗前，一般還要經過動物試驗，如果是新冠病毒疫苗，哪些步驟可以省略，哪些不能免除？

**朱小平：**在正常情況下，這些程序肯定都要走的。現在是緊急情況，疾病還在流行，不過因為是個新的疾病，如果新的疫苗出來，還是要有一個很快的動物實驗，因為不知道疫苗能不能誘導抗體產生或者細胞免疫。

另外，也要保證疫苗沒有毒性。一定要記住，不是所有的疫苗都有效，或者安全。有的疫苗研發出來以後可能還幫倒忙，起反作用，可能還會增加疾病的嚴重性，就是誘導疾病。所以現在網上報道的各個公司有五花八門的疫苗，當然，可能為了儘快商業化，有時候把自己的疫苗説的太好，或者誇大它的作用，這裏面都有一個道德的問題。

**《知識分子》：****到真正形成商品，要做這麼多臨牀，推出來應該是好多年之後了吧？**有沒有步驟可以省？

**朱小平：**一般來説，週期會比較長，但是也有例外。新冠狀病毒，我們現在還很難預測它什麼時候停止，如果停止不了，或者是週期更長，我們可能就打破這個慣例了，選一些比較安全的疫苗，可能直接就上三期臨牀了。

現在一個典型的例子就是最近埃博拉病毒的疫苗。這個疫苗拿到非洲去用的時候，直接上臨牀去用以後發現確實有作用，之後美國的FDA就批准了，省掉了很多中間的過程，包括審批的過程也簡化了。但我想之前他們肯定做過一些動物實驗，看看有沒有效果。

**《知識分子》：**新型冠狀病毒現在還沒有確定中間宿主，那做動物實驗，病毒要去侵染動物的，怎麼辦？

**朱小平：**確實我們目前為止也不知道它會感染哪些動物，那麼用動物去做模型，一般的話，第一波用老鼠去做，然後再做雪貂，豚鼠。把人的病毒拿去給老鼠或者是豚鼠傳代，不斷傳上幾代以後，人的病毒慢慢就適應了，就可以感染動物了。

**《知識分子》：****這個不會有影響嗎？**它傳幾代以後會不會變異了？

**朱小平：**它在變異，但是他感染老鼠或者其他動物以後，產生的病理變化或疾病，跟人還是很相似的。一般在這些動物模型上，把疫苗給動物接種後，動物不得病或不死亡，一般就認為，同樣的疫苗如果到人身上以後，也會保護人。疫苗的測試實際上已經好多年了，都是非常有經驗的。

如果疾病還繼續流行，我們也可以找一些比較安全的疫苗，直接應用到人體上，也不是不可以的。

**《知識分子》：**是不是實驗室要達到P3或者P4級才能去做活病毒試驗？

**朱小平：**生物安全的話，從新冠狀病毒的情況看，應該在P3去做。在一般的實驗室，你可以生產抗原，完了以後去做動物實驗，如果是感染動物的話，肯定要上P3去做。你可以把抗原送過去，讓他們給你做動物實驗，這都可以的，要有合作精神。因為新冠狀病毒是傳播能力非常強的一個病毒，必須在P3裏面去做，P3實驗室維護的非常安全，也花不少錢。

**《知識分子》：**疫苗有各種方式產生，比如有滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗，怎麼選？

**朱小平：**亞單位疫苗可能相對來説比較安全一點，它就是個蛋白質，給人應用了以後，最不好的情況可能就是沒有保護力，但可能不會對人產生什麼負面作用。

滅活苗跟減毒苗等，都要經過嚴格的測試。比如，要看病毒是不是確實被滅活了？萬一滅活了99%，還有1%的沒有滅活，那1%的可能就感染人；減毒也一樣，如果減毒的太厲害了，疫苗本身不感染人，效果就打折扣了，如果減毒的不夠，那麼也會感染人引起疾病，所以需要一個平衡，都需要經過測試。

DNA疫苗實際上是1990年美國威斯康星大學開展研究的，我當時是在那拿的病毒學博士，所以對DNA疫苗我一直有觀察。到現在也差不多30年了，目前為止沒有一個DNA疫苗實現了商業化，美國軍隊大約10年前做過 DNA疫苗的臨牀試驗，好像基本上都不成功。

mRNA疫苗現在是比較新的一代，但目前為止也僅僅是個概念，也沒有實現疫苗真正的產業化，或者是把哪個疾病給控制住，並不是非常成熟。拿到DNA以後，轉錄變成mRNA，覺得很快，但是給人注射以後，能不能保護，我們也不知道。

病毒載體疫苗方面，現在做載體的病毒很多，但是用的時候也得注意。因為新冠狀病毒目前為止看來主要是呼吸道感染引起肺炎，那麼選病毒載體的時候，有些病毒載本身有危險性，所以要考慮安全性。

總結起來，各種疫苗各有優點和缺點。病毒載體疫苗可以引導很強的細胞免疫，亞單位疫苗可能誘導產生很強的抗體，完全就取決於你的需要，經過動物實驗以後，可以篩選出來一些不錯的疫苗。

**《知識分子》：**假如各家疫苗都有了，如何做選擇？

**朱小平：**可以看疫苗安全性、疫苗生產的快慢、純化的快慢、能否大批生產。另外，因為接種的人太多了，疫苗要越便宜越好。現在疫苗還講究温度，如果放4度或者放37度的情況下，照樣可以有活性，這都是好疫苗。

**《知識分子》：**像現在這種情況，疫苗能不能很快出來，然後上動物實驗、上臨牀？

**朱小平：**現在我估計有些地方已經有疫苗了，至於怎麼能上臨牀，這個就需要找公司或者是專門做臨牀試驗的公司去合作，怎麼把疫苗更快的推向社會。

我想在這方面可能政府起的作用更大，因為現在各個公司生產不同的疫苗，政府應該出面去鑑定哪些疫苗可能是最安全、最有效的。政府還要公正無私，不要看某個疫苗是大公司生產的，就用大公司的，不一定，有些疫苗可能從小公司出來，但可能想法就非常好，一定要去選最好的有效的疫苗推向市場。

國家要擔當成本

**《知識分子》：**如果公司考慮到成本和回報問題，如何解決？

**朱小平：**這次新冠狀病毒感染以後，整個國家的經濟都受到不小影響。像流感疫苗、SARS疫苗、埃博拉疫苗、乙型肝炎疫苗，都是關係到整個國家公民的健康和國民經濟的疫苗，實際上即使成本很高，沒有回報，國家也應該出面投資。

國家可以把這些錢撥到公司去，委託公司生產，然後給老百姓用的時候應該是免費的，鼓勵大家去用，這相當於是健康福利。你可以這樣理解，如果老百姓感染了以後，影響經濟的錢，是遠遠的超過了你投資的疫苗生產的那個成本。

**《知識分子》：**未來的新冠疫苗是不是可以成為長效的疫苗？

**朱小平：**長效的疫苗實際上是誘導了記憶性的免疫T細胞和B細胞，當然如果有長效的疫苗產生更好，像麻疹疫苗，打一次，一輩子就保護了。當然並不是所有的病毒疫苗都可以長效，大多數可能不是長效的。比如流感疫苗每年都要免疫一次，因為病毒在不斷的變異。

新冠狀病毒能不能產生長效疫苗，我覺得這個倒不是特別的重要，因為目前當務之急是有個疫苗，儘可能快投入市場，把新冠狀病毒的傳染阻止住。

而且還有很重要的一點，新冠狀病毒主要引起肺炎，要避免病毒感染肺臟或者呼吸道，這也不容易。有的疫苗可以刺激產生抗體，也能產生有抗病毒活性的T細胞和B細胞，但是不見得能把呼吸道的感染抑制住，如果阻止不住，照樣會傳播的。

所以一定要記住，新冠狀病毒是從鼻子、呼吸道感染，好的疫苗一定要能夠誘導出能在呼吸道起作用的抗體和T細胞。T細胞在血液裏面出現了，不一定對呼吸道有幫助。將來我們的疫苗能產生出來黏膜免疫是最好的，好的流感疫苗都是要想辦法，讓流感疫苗在鼻腔裏面產生抗體。這樣病毒進入鼻子以後，無法進一步繁殖。不讓病毒進到呼吸道里面去，這是最重要的。

**《知識分子》：**您提到流感病毒，新冠病毒會不會將來變成像流感病毒，每年都需要接種疫苗？

**朱小平：**新冠病毒確實也有變化，因為畢竟是RNA病毒。到目前為止，能感染人體的有7種冠狀病毒，在動物的話，已經差不多也有八九種冠狀病毒。這些冠狀病毒加起來看，目前的變異程度不像流感那麼大，是否將來變異的像流感那樣，好像目前可能性不太大。流感病毒變化有本身的特點，它跟新冠狀病毒完全不一樣。

**《知識分子》：**像流感疫苗，是不是也應該整個國家來負擔起成本，提高易用性，讓大家每年都接種？

**朱小平：**其實流感疫苗，國家應該出面把有效的疫苗生產出來，讓大家很容易的用到，你不一定去打針，到時候噴霧一下，應用起來很方便。另外，其實全世界都在開發通用流感疫苗。現在的流感疫苗都是管一年，下一年還得繼續去再打一次，通用疫苗出來後，就是打一次可以管5年到10年，或者很長時間不用去打，這樣大家有信心才用這些疫苗。應該鼓勵小孩跟老人，這些流感最容易感染的人，去用疫苗。

**《知識分子》：**圍繞新冠疫苗的研發和商業化，您還有什麼補充的麼？

**朱小平：**我在網上看好多公司，一窩蜂地去做。因新冠是個目前正在流行的疾病，非常急需有效的疫苗，國家可能還應該有一個指導方向，儘快的上到三期臨牀去運用一下。現在有點很亂的感覺，一些公司，可能為了吸引眼球，有點吹噓的味道，我覺得大家都應該實事求是，根據你做的結果去報道，不要過分宣傳，大家都説真話，不要説假話，這樣讓大家對研究或者是科學、還有疫苗增加更強的信心。

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**朱小平，**馬里蘭大學教授，研究興趣包括：在分子和細胞免疫學水平上鑑定對粘膜感染和炎症的免疫調節新機制，粘膜免疫系統如何區分病原微生物和非病原微生物，病原體如何逃避先天和適應性免疫，利用先天性和適應性免疫進行粘膜疫苗開發和免疫治療。