吸煙能預防新冠病毒感染？事實可能正相反_風聞

用數據説話，有吸煙史的人可能對新冠病毒更易感。在確定易感人羣時，建議考慮吸煙史。

撰文 | 洪俊賢、徐穎

自新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎疫情發生以來，各種荒唐“教導”滿天飛，比如“吸煙預防新冠感染”就是一例，這個打2003年SARS時就有過的“諄諄教誨”的變種謠言似乎也深得人心，頻頻出現在微信羣和朋友圈裏。有人甚至搬出了鍾南山院士的論文為其背書，稱“鍾南山團隊發表重磅論文，吸煙者感染率遠低於非煙民”、“煙油覆蓋在肺細胞表面相當於一層緊密的防護層，使得病毒無法附着和入侵人體細胞”，説得人民羣眾一愣一愣的。

圖1. 闢謠消息截圖

好在雖有不負責任的起鬨者，亦有大義凜然的闢謠者（圖1）。這不，有人正經八百地做了科學研究，從學理上幫我們撥開雲霧見真章。

近日，南卡羅萊納大學研究人員Guoshuai Cai在學術預印本網站Preprints上發表了一篇文章**[1****]**，研究人員利用公開的224例患者的肺臟組織樣本的基因表達數據，研究了新型冠狀病毒的侵入受體ACE2基因在不同人羣中的表達水平，嘗試從科學的角度回答廣大煙民人民羣眾關注的“吸煙能否預防新冠病毒感染”。不僅如此，人還一併研究了所謂的“病毒感染存在種族歧視”的熱門陰謀論。

圖2 南卡羅萊納大學研究人員Guoshuai Cai發表的文章

研究背景

在過去的二十年中，冠狀病毒（CoVs）作為致病性病原體曾引起過多次全球性感染事件，包括2003年暴發的非典型性肺炎 (SARS) 、2012年暴發的中東呼吸綜合徵（MERS）以及最近暴發的新型冠狀病毒2019-nCoV。根據對SARS-CoV和MERS-CoV的已有了解，人們知道不同人羣對這些病毒的易感性有差異。例如，研究人員通過流行病學研究發現，男性的發病率和死亡率均高於女性。鑑於2019-nCoV也是一種冠狀病毒，且與蝙蝠源SARS病毒的同源性較高等原因，我們很容易做出如下推測，即不同人羣對2019-nCoV的易感性可能也有所不同。

Xu X等人**[2****]通過計算機建模的方式模擬蛋白質分子間的相互作用，發現SARS-CoV的受體——血管緊張素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）也是新型冠狀病毒的潛在入侵受體（圖2）。ACE2在人體的肺臟、消化道等部位均具有較高的表達水平。據此，研究人員從受體基因的表達水平出發，試圖通過比較在不同種族、年齡、性別和吸煙史**人羣中病毒受體基因ACE2的表達水平，以確定潛在的易感人羣，從而提供更好的預防和治療策略。

圖3. 2019-nCoV刺突蛋白（Spike protein，S蛋白）與人源ACE2相互作用的結構模型[2]

若要從患者中收集臨牀樣本進行回顧性研究，在現階段還遠不現實。因此，研究人員選擇對已有數據庫中不同人羣肺癌患者的RNA測序和微陣列數據集的數據進行比較分析，其中高加索人的RNA測序數據集來自於TCGA**（註釋1）**（The Cancer Genome Atlas）數據集，亞洲人的RNA測序數據集（編號：GSE40419）來自於GEO（Gene Expression Omnibus）平台，亞洲人和高加索人的微陣列數據集（編號分別是GSE19804和GSE10072）均來自於GEO平台。這些數據集既包含肺癌組織樣本，也包含正常肺組織樣本，文中僅對肺癌患者的正常肺組織樣本進行分析，包括TCGA數據集中54個高加索人的RNA測序結果，GSE40419數據集中77個亞洲人的RNA測序結果，GSE19804數據集中60個亞洲人的微陣列分析結果（僅包含吸煙者樣本），以及GSE10072數據集中33個高加索人的微陣列分析結果。研究人員利用統計軟件，使用簡單線性迴歸方法分別檢驗了ACE2基因表達水平與年齡、性別、種族和吸煙狀況這些變量的相關性。此外，研究人員還使用多元線性迴歸方法檢驗了ACE2表達與多種因素（年齡、性別、種族、吸煙狀況及數據平台）的相關性，並判斷各自相關性的顯著程度。

所謂“沒有調查就沒有發言權”，下面讓我們來看看研究人員通過科學的方法得出的結果吧。

吸煙預防新冠病毒？事實可能恰恰相反！

先直接給您上結論：**吸煙者肺組織中ACE2基因的表達水平明顯高於非吸煙者。**這就是説，煙民更可能成為新型冠狀病毒的易感人羣。

那麼，研究人員是怎麼得到這一結論的呢？南卡羅萊納大學的研究人員選取了四個數據集，但其中有一個數據集（GSE19804）僅含有吸煙者的樣品。因此，在這一部分的分析中研究人員僅分別對另外三個數據集中吸煙者與非吸煙者的樣本進行了分析，發現在TCGA（54例高加索人的RNA測序數據）和GSE40419（77例亞洲人的RNA測序數據）兩個數據集中，吸煙者肺臟中ACE2基因的表達水平顯著高於非吸煙者（p值分別為0.05和0.008）；在GSE10072數據集（33例高加索人的微陣列數據集）中，吸煙者肺臟中ACE2基因的表達水平同樣更高，但其顯著性略低（p值=0.18）。研究人員認為這可能是由於該數據集中樣本量較少（n=33）、不足以檢測出差異導致的。隨後，研究人員在多變量分析中用年齡、性別、種族和數據平台等其他因素進行校正後，發現吸煙與ACE2基因的高表達水平依然呈現出顯著的相關性（p值=0.008）。

值得注意的是，此前中國疾病預防控制中心發佈的流行病學數據顯示，在新型冠狀病毒感染的患者中，男性所佔比例更高（在425例中佔56%）[3****]，研究者們認為，吸煙可能是導致這一現象的原因之一。

吸煙不能預防新冠病毒，反而可能會提高病毒受體基因的表達水平，導致煙民對病毒更易感。所以，煙民朋友們：吸煙需謹慎，切不可因一時癮大，危害自身和家人的健康（關於吸煙的危害，詳見“除了致癌，吸煙/二手煙還給你360度全方位危害 | 無煙日專稿”）；更不能受煙販子的誘導，到處宣揚“吸煙有益”的思想，誤人誤己。

圖4. 比較三個數據集中吸煙人羣和非吸煙人羣肺組織上ACE2基因的表達水平[1]

病毒是否也存在種族歧視？非也，非也！

自2019-nCoV疫情暴發以來，多個科研團隊利用生物信息學手段進行了大量的分析，並在發掘潛在易感人羣和治療方法等方面取得了很多成果。其中一項研究分析了不同人種ACE2受體基因的表達水平，提出“與高加索人相比，亞洲人肺組織中ACE2基因的表達水平更高，因而亞洲人對新型冠狀病毒更易感”的結論**[4****]**。陰謀論者沸騰了：天吶，這個病毒更偏好亞洲人，估計是美帝改造的專門用來對付我們亞洲人的。實際上，由於這一研究的樣本量太少，並不能得出新冠病毒感染存在種族差異這種結論。

南卡羅萊納大學的研究人員選取了幾個大型數據集，並對不同種族的樣本數據進行了分析，最終得到了不同的結論。在對RNA測序數據集進行分析時，研究人員發現高加索人與亞洲人肺組織的ACE2基因表達水平並無明顯差異（p值=0.45）；而在對微陣列數據集進行分析時，研究人員發現高加索人的樣本中反而觀察到了更高水平的ACE2基因的表達（p值=0.03）。

鑑於GSE19804 的RNA測序數據集主要包含來源於非吸煙女性的樣本，而TCGA數據集則既包括男性和女性，也包括吸煙者和非吸煙者的樣本，研究人員們認為這兩種數據集分析結果的差異可能是由吸煙史、性別以及其他因素而非種族因素導致的。因此，研究人員對多個獨立變量（年齡、性別、種族、吸煙狀態和數據平台）進行了多重線性迴歸分析，最終認為在不同種族羣體肺組織中ACE2基因的表達水平並無顯著差異。

圖5. 比較高加索人和亞洲人肺組織中ACE2基因的表達水平[1]

性別、年齡vs新冠：可能關係不大

在分析不同種羣的數據集中不同年齡段（60歲以上及60歲以下人羣）和不同性別人羣的肺組織的樣本時，研究人員發現ACE2基因的表達也並無顯著差異。在校正了年齡/性別、種族、吸煙狀況和數據平台等因素後進行多變量分析，結果也表明不同年齡或性別人羣的ACE2基因的表達水平之間沒有顯著差異。此外，研究人員利用GTEx（Genotype-Tissue Expression）項目**[5****]**中的健康肺組織樣本進行分析，發現男性和女性樣本在ACE2基因的表達上也沒有顯著性差異。

總結與展望

現在，咱們一起回過頭來給本項研究劃個重點：

1. 研究人員採用了來自TCGA和GEO數據集中不同人種、性別、年齡和吸煙史的肺癌患者的正常組織樣本的RNA測序及微陣列數據進行統計分析；

2. 吸煙者肺組織中ACE2基因的表達水平更高，因此可能對於新型冠狀病毒更易感；

3. 本項研究表明，在不同種族、年齡和性別的人羣的肺組織中，ACE2基因的表達水平並無顯著差異。

圖5. 包含年齡、性別、種族、吸煙狀況、數據平台等因素的多變量分析結果

看到這兒，煙民朋友們也不必過度焦慮，文章提到的“潛在易感”並不是“一定會感染”。此外，研究人員也表示該項研究還存在一些侷限性。

首先，該項研究中用來分析的樣本來自於肺腺癌患者的正常肺組織，而非健康人羣，因此這些肺組織可能與健康人的肺組織存在不同之處。儘管這些樣本與GTEx項目中健康男性和女性的樣本觀察起來並沒有差別，但還需要對其他因素進行進一步的驗證研究。其次，他們的分析是基於塊狀組織的平均表達水平，而未考慮細胞類型的差異，這可能導致在檢測某種特定細胞類型的表達水平時，結果會發生偏差。例如有研究發現在AT2細胞（2型肺泡細胞）中，ACE2的表達水平極高，這可能會對本研究的結論產生影響。最重要的是，目前尚無法確定ACE2是新冠病毒的唯一受體還是主要受體，ACE2的表達水平與吸煙具有相關性差異的原因也尚不清楚。

文章作者稱，儘管目前掌握的相關知識還比較有限，但由於這項研究表明煙民們對新型冠狀病毒可能更易感，因此，作者建議在確定易感人羣和標準化治療方案時，應考慮吸煙史。

筆者認為，ACE2表達水平與吸煙的“相關關係”並不等於“因果關係”，具體是何種因素導致這種相關性，還需要研究人員進一步探究和驗證。另外，該研究尚缺乏細胞和動物實驗的驗證。鑑於近期愛斷章取義的不明人士太多，我們在這裏強調一點，這項研究僅是對不同年齡、種族、性別及吸煙狀況的人羣中肺組織上的ACE2的基因表達水平進行比較分析，發現吸煙者可能更為易感。但這不代表不同年齡的人的易感性也完全一樣，其中可能還存在其他因素影響不同人羣的易感性，如腸道菌羣、機體的免疫能力等，尚不能妄下定論。

結  語

疫情當前，我們面對的不僅僅是疾病的挑戰，更有對國民科學素養和批判思維的考驗。正所謂**“病毒疫情隨時變，輿論紛紛須明鑑。戴好口罩勤洗手，科學理性在心間。**”希望各位看官理性吃瓜。所謂“預防新冠病毒三部曲，吸煙、喝酒和理髮”的文章看了一笑而過就行，豈能當真？若是懂點科學常識，會寫文，或是會畫圖，給大家做個科普也行。切莫人言亦言，爭做不造謠、不信謠、不傳謠的好公民！還請廣大人民羣眾在行動上，做好自身隔離；在思想上，擦亮慧眼、理性思考。咱爭取不給前線的醫護和科研人員們添亂，也是為國家做貢獻了。

註釋

（1）TCGA數據集由美國國立癌症研究所（National Cancer Institute）建立，是目前癌症基因信息資源彙總的老大哥；GEO平台則擁有最大、最全面的公共基因表達數據資源。

參考文獻

[1] Cai, G. Tobacco-Use Disparity in Gene Expression of ACE2, the Receptor of 2019-nCov. Preprints 2020, 2020020051 (doi: 10.20944/preprints202002.0051.v1).

[2] Xu X, Chen P, Wang J, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences 2020.

[3] Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020.

[4] Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, Zhou Y, Ma Y, Zuo W. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv 2020:2020.01.26.919985

[5] Consortium GT. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet 2013;45:580-5.

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