新冠病毒又被“扒掉一層皮”！西湖大學成功解析病毒細胞受體空間結構，助力研發特效藥_風聞

郭一璞 乾明 發自 雲凹非寺

量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

新冠病毒入侵眾多人類的身體後，一個叫ACE2的結構在學術圈突然火了。 

作為一個人類身體細胞中本來就存在的結構，ACE2被紛紛指責：

就是你這個奸細，把新冠病毒帶進了人體細胞！

雖然ACE2本身是人體細胞的正常結構，但它怎麼就被新冠病毒“利用”了呢？

針對ACE2“容易被利用”的特點，要提供怎樣的藥物、怎樣的治療方式，才能拯救更多人呢？

首先，必須摸清ACE2的底細，搞清它的結構，才好對症下藥。 

現在，西湖大學把這件事做出來了。

ACE2：被新冠病毒“綁架”的細胞門把手

今天（2月19日）凌晨3點，西湖大學研究團隊在預印版平台bioRxiv上線最新研究成果：利用冷凍電鏡技術，成功解析新冠病毒受體ACE2的全長結構。

這也是全球第一次成功解析ACE2的全長結構。

有什麼用呢？對抗疫特效藥研發大有幫助。

ACE2，全稱Angiotensin-converting enzyme 2，中文名稱血管緊張素轉化酶2。

主要生理作用是促進血管緊張素（一種控制血管收縮和血壓的肽激素）的成熟，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

只是，當病毒入侵時，ACE2就被病毒“綁架”了。

它是SARS冠狀病毒（SARS-CoV）和人類冠狀病毒NL63的受體，可以説是多數冠狀病毒侵入人體的關鍵。

比如，當它被SARS冠狀病毒“綁架”後，就會變成一個這個樣子，像個大龍蝦：

“龍蝦鉗子”的部分，就是SARS病毒的S蛋白，它和ACE2的PD部分緊緊地結合在了一起，這樣，ACE2就被迫成為了“內奸”，引病毒入細胞。

而且，最近美國得克薩斯大學奧斯汀分校的研究團隊，還成功解析了新冠病毒的S蛋白結構，指出ACE2與新冠病毒的RBD之間的親和力，比其與SARS病毒的RBD的親和力高10-20倍。

也就是説，相比SARS，新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應手。

這雖然還不能直接得出“新冠病毒傳染性是SARS 10-20倍”的結論，但“親和力”一項對比，也算為新冠病毒傳染性之強，找到了科學依據。

西湖大學研究團隊稱：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人體的過程中，ACE2就像是‘門把手’，病毒抓住它，從而打開了進入細胞的大門。”

ACE2全長結構的解析，對於後續疫苗和抗病毒藥物的研發，無疑提供了重要的結構生物學數據支撐。

“將有助於理解冠狀病毒進入靶細胞的結構基礎和功能特徵，對發現和優化阻斷進入細胞的抑制劑有重要作用“，清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦教授解釋。

此外，微博網友“三個大米袋”也給出了一個更形象的比喻：“就和知道鎖孔長啥樣然後照這個配鑰匙。不然就要用無數個鑰匙去試哪個可以開門。”

全球首次解析出ACE2的全長結構

根據西湖大學公佈的資料，ACE2的全貌長這樣：

上面的藍色和灰白色部分，是ACE2的兩個結構PD（肽酶結構域，peptidase domains）和CLD（Collectrin樣域，Collectrin-like domain），但ACE2很難在體外穩定獲得，常常是與腸道內的一個氨基酸轉運蛋白B0AT1打包一同出現。

西湖大學研究團隊給出了大膽假設：這個複合物極有可能穩定住ACE2，並通過共表達的方法，能夠獲得優質穩定的複合物，就構成了上面這種X形狀。

在確定了ACE2的這種特殊存在形態後，就在冷凍電鏡下解析了它的三維結構：

​圖中的分辨率是2.9埃。“埃”（符號Å）是計量光波長度和分子直徑的單位，一個“埃”是0.1納米。

而整個ACE2的結構，長這樣：

從給出的這些圖片資料可以看出，ACE2以二聚體形式存在，同時具有開放和關閉兩種構象變化，但兩種構象均含有與冠狀病毒的相互識別界面。

當然，ACE2只是新冠病毒感染人體細胞過程中的一部分，其關鍵在於新冠病毒的S蛋白與ACE2蛋白的結合。

因此搞清楚新型冠狀病毒S蛋白的結構，以及它與ACE2之間的相互作用，是需要進一步研究的重要方向。

西湖大學團隊稱，這一研究發現為進一步解析全長ACE2和新冠病毒的S蛋白複合物的三維結構奠定了基礎。

在他們看來，這個工作本身為理解新冠病毒侵染細胞，提供了很多有趣的線索。比如：

ACE2的二聚體與新冠病毒S蛋白的三聚體，是否可以發生更高層級的交聯，從而促進病毒與宿主細胞膜的融合或者內吞？

之前有研究表明ACE2的胞外區如果被切割，將會更有效地促進冠狀病毒的侵染，但是ACE2與B0AT1的複合物結構顯示，B0AT1的存在有可能阻礙蛋白酶靠近這個切割位點，這是否解釋了：病毒侵染症狀主要發生在沒有B0AT1的肺部？

西湖大學團隊成果

這篇論文一共5位作者，第一作者和通訊作者，都來自西湖大學浙江省結構生物學研究重點實驗室，由西湖大學創辦校長施一公擔任主任，而且作者都與現普林斯頓大學教授顏寧有極大淵源——眾所眾知，西湖大學校長施一公與顏寧教授是科學屆的知名師徒。

本次研究中，第一作者是鄢仁鴻（下圖左），是西湖大學生命科學學院博士後。本科就讀於山東大學，博士師從顏寧教授。

畢業之後前往西湖大學從事博士後研究工作。（顏寧教授透露，他畢業博士之後，因為不想異地戀，所以沒出國。）

通訊作者名為周強（上圖右），黑龍江齊齊哈爾人。2000年考入清華大學，攻讀學士學位之後，又師從隋森芳院士攻讀博士學位。

博士畢業後繼續留實驗室從事博士後研究工作，2015年博士後出站後在清華大學醫學院顏寧教授課題組任副研究員。

2019年初加盟西湖大學擔任西湖學者、特聘研究員，開展獨立研究工作。

值得一提的是，這也是西湖大學的首篇疫情相關的研究。

自西湖大學謀篇籌建以來，就明確以小而精的高水平研究型大學為目標，外界也有“中國加州理工”的期望。

西湖大學可追溯至2015年3月，其時施一公、陳十一、潘建偉、饒毅、錢穎一、張輝和王堅7位學術知名人士向國家提出希望申辦一所具有中國特色的、新型機制的國際化高水平研究型大學。

隨後，他們組成了西湖大學籌辦委員會，並註冊成立杭州市西湖教育基金會，作為西湖大學的舉辦方。

2016年12月，浙江西湖高等研究院正式成立，作為西湖大學辦學的依託主體和前身。

2018年4月，西湖大學獲批設立，成為中國第一所社會力量創辦的大學，學校辦學經費來源主要為舉辦者出資、辦學收入、競爭性科研項目經費及人才政策支持經費和政府扶持資金等。

2018年10月20日西湖大學正式成立之時，就已經籌資35億元，建造了66畝校園，聚集了68位科學家和139位博士生。

人才濟濟，也產出了諸多研究成果。

成功解析新冠病毒細胞受體的空間結構，也算是其最新代表，為新冠病毒疫情抗擊，貢獻了關鍵性一擊。

最後，附上論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951848v1.full.pdf