閒言碎語聊中醫系列（四）大樣本雙盲隨機對照試驗”是否是驗證中藥療效的金標準？_風聞

本文選自科學網博客，文章作者孫建軍

本人威斯康星醫學院感染與免疫學博士，哈佛醫學院博士後，現任美國德州大學埃爾帕索分校生物系終身教授。多年從事感染與免疫，特別是傳染病致病機理的研究。因此，我對現代生物醫學裏針對病毒和細菌的研究方法和技術非常瞭解。同時，本人也熱愛中國傳統醫學，特別對中醫臨牀經典《傷寒雜病論》的經方體系有深入研讀和實踐。

在武漢地區的新冠肺炎剛一開始的時候，因為我深知現代醫學對這個新病毒沒有疫苗和特異性的抗病毒藥，而在短時間內研製疫苗和特效藥又是一件希望極其渺茫的事，即使研製成功也是遠水不解近渴，等到那時，估計疫情早已經過去了。而中醫卻可以在不明病原體的情況下，根據人體對病原體的反應，來辨證施治，調節人體生命系統的穩態的平衡，通過歷經千年檢驗的扶正與驅邪的理法方藥，達到快速緩解病情和治癒患者的效果。因此，我在疫病一開始就呼籲中醫應該儘快全面介入抗疫鬥爭，並堅信中醫能像十七年前抗擊非典一樣，在這次抗疫鬥爭中起到中流砥柱的作用。

現在，形勢的發展正如我期望的那樣，中醫在全面介入抗疫鬥爭，並顯示出非凡的療效。可是，雖然新聞報道了中醫和中西醫結合方式救治了大量的病人，有的中藥處方達到了90%的有效率，大大降低了病人死亡率和縮短了病人治癒的時間，仍然有很多人有疑問：那就是，中醫藥沒有經過嚴格的大樣本雙盲隨機對照試驗（以下簡稱RCT，randomized Controlled Trials），那麼這些報道的有效率和治癒率是否可靠，中醫藥是否真的有效？甚至，很多人認為，沒有經過RCT，任何療效數據都是無效的。顯然，他們認為RCT是驗證藥物療效的唯一金標準。下面， 我根據自己在生物醫學研究的經驗和知識，談談這個問題，供大家參考。如有謬誤，請批評指正。

一、大樣本隨機雙盲對照試驗的侷限性

我們把這個詞組拆開來一個一個地看：大樣本--- 隨機---雙盲----對照。

大樣本：樣本量要足夠大，確保取樣或抽樣有廣泛代表性

隨機：屏蔽試驗者抽取樣本的主觀偏好

雙盲：屏蔽試驗者和受試者的心理影響

對照：除了要測量和觀察的單一變量（比如藥效），實驗組和對照組的所有其它變量都必須一致，不然，實驗結果不成立。可見，對照試驗是科學驗證的核心，是唯一標準。

先説對照。如何保證實驗組和對照組之間所有其它變量一致，只觀察一個被測試變量呢？首先，這個在體外試驗是可以做到的，比如試管裏的生化反應，所有的成分和條件都是可控的。另外，這個在動物試驗模型上也可勉強做到，前提是所有實驗動物（比如小鼠）幾乎具有相同的遺傳背景和生活條件。然而，這個在臨牀上不可能實現的。因為，每個人都是獨特的個體，不一樣的遺傳背景，不一樣的生活飲食習慣，不一樣的性格和心理等等。因此，在對照組和實驗組間的個體具有不可控制的大量變量。所以，臨牀上沒有真正意義的對照試驗，所以任何臨牀對照試驗都不符合嚴格意義的科學驗證標準。因此，有學者認為，醫學不屬於純粹的科學，是有一定的根據的。

既然對照不能做到絕對嚴格，現代醫藥研究人員就採取了基於“統計學理念”的“彌補性措施”。即採取增大樣本量的方法。但究竟多大樣本量才夠？這是個問題。其實，在臨牀試驗中，最大的受限因素是受試者的人數，一般很難找到大量合適的願意接受試驗的受試者，同時受試者人數也受限於試驗條件，經費，人力資源和倫理等因素的制約。一般來講，一個試驗如果有上百受試者，就已經不錯了。但其相對的疾病人羣，可能是上萬，十萬，百萬，甚至更多。那麼，所謂的“大樣本”相比較整個疾病人羣仍然是微不足道的（遠低於1%），很難具有代表性。

上面提到“對照”和“大樣本”都有巨大的侷限性，那麼“隨機”和“雙盲”雖然在理念上很嚴謹科學，但並不能在整體上改觀“對照”和“大樣本”的巨大侷限。另外，“雙盲”並不能屏蔽“試驗者”和“受試者”的主觀心理因素。比如，受試者在接受一個不知道是藥還是糖丸的小片片時的心理變化肯定是不一樣的。

小結一下：

RCT是在無法做到真正對照的情況下，採用統計學理念的彌補性措施，但受限於受試者人數，隨機抽樣性的測試結果離整個疾病人羣的真實情況仍相距甚遠。

二、長期的療效觀察和記錄是驗證藥物的唯一可靠途徑

正是認識到RCT的侷限性，近年來興起了真實世界證據（Real World Evidence, RWE）研究，即通過長期的大量的臨牀觀察，來獲得藥物療效的真實世界證據。在這方面，中醫中藥早就走在了前面。中醫藥有着數千年的診療實踐和記錄，從歷史到現代，記載下來的醫案以及各種中藥方劑的使用情況可謂浩如煙海，是妥妥的真實世界大數據等待發掘。

值得一提的是，中醫是理論指導實踐的醫學，這一點與西醫的試驗醫學性質有本質不同。這個話題在本文不做過多討論。這裏，我只想舉例説明，中醫藥療效的可重複性。不瞭解中醫的人，看到中醫開方“同病異治”、“異病同治”，一人一方，甚至對一個病人在病的不同階段使用數個不同方劑，就會認為沒有規律，不可重複。然而，根據每個病人的個體差異實行辨證論治正是中醫的精髓。比如1800年前的醫聖張仲景的《傷寒雜病論》開創了辨證論治的先河。他創立六經辨證體系，示人以臨牀辨證和組方用藥的法度，後人學習掌握要領後，就可以在臨牀實踐中靈活運用，重複張仲景的療效。這種“理論到實踐”的往復循環驗證已經進行了近2千年，被數百萬中醫在不同時代的上億病人身上使用和驗證。這種長期的，大量的真實世界的證據是最可靠的證據，遠遠超過RCT的證據。

三、RCT適合驗證西藥，但不適合驗證中藥

雖然RCT有很大的侷限性，它仍然是驗證現代藥物（西藥）的金標準。因為，目前沒有比它更合適的驗證西藥的方法。西藥大多數是人工合成的新化合物。在被創造出來之前，它沒有任何在人體的使用記錄和驗證數據，即沒有像中醫藥那樣經過長期觀察和反饋的真實世界證據。所以在用於人體之前，必須嚴格驗證。

而對於中藥而言，因為大多數中藥已經有了大量的真實世界證據，沒必要花費時間和資源從細胞和老鼠水平上開始研究，獲得低水平證據。

實際上，用RCT驗證中藥的療效在技術上也不具備可行性。為什麼呢？

大家都聽過這句話：西醫治人生的病；中醫治生病的人。

舉個例子來説明：

西醫治糖尿病，用胰島素降血糖，一個藥（胰島素），一個藥效評價指標（病人血糖），RCT試驗很好設計，很好做，沒問題。但病人需終生服用胰島素。一停藥，血糖就反彈。長期服用，各種併發症。就是因為，只顧一點，不顧其餘。糖尿病人去看中醫，如果這個中醫説，“來，看你的化驗單，我給你開降糖藥”，我勸你轉身就走，因為這個肯定是偽中醫。真正的中醫不會看你血糖多少，而是望聞問切，看你整個人，有什麼問題。有糖尿病的人100%肯定不只是血糖高，身體總體代謝甚至飲食情致都有問題，有肝氣鬱結，有脾胃虛寒，有胃火過旺等。每個病人在中醫眼裏都不一樣（唯一一樣的就是血糖高）。那麼，中醫就給每個病人開不同的藥方，而且在每個病人的不同階段，藥方也不一樣。最後，病人身體好了，血糖正常了，其它問題也好了，不需終身服藥。請問，這個RCT如何設計，如何做？測哪個指標，驗證哪一味藥的療效？這在實際操作上是很棘手的。唯一的途徑是長期的臨牀療效的觀察和反饋，即真實世界證據。

四、現代中西藥都需要建立真實世界大數據來驗證療效。

當然，中藥不適合做RCT，並不意味着不使用嚴格的科學的統計方法來評價療效。要想中醫藥走向現代化，需要對以往的記錄的真實世界證據做“回顧式”發掘整理，也需要對現在使用的中醫藥和中醫從業者的療效建立療效觀察和評估檔案，做“前瞻性”收集整理和研究。

對經過RCT的西藥，也要同樣建立長期療效的觀察和反饋記錄。

總結

1. 大樣本隨機雙盲對照試驗（RCT）是在無法做到真正對照的情況下，採用統計學理念的彌補性措施，但受限於受試者人數，隨機抽樣性的測試結果離整個疾病人羣的真實情況仍相距甚遠。

2. 長期的療效觀察和記錄（真實世界證據）是驗證藥物的唯一可靠途徑。中醫藥療效已經具有大量的真實世界證據，在“理論—試驗”之間往復循環驗證了上千年。

3. RCT 適合驗證西藥，但不適合驗證中藥，在技術上不具備可行性。

4. 中西藥都需要通過真實世界證據來驗證。

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