中國結構生物學家發力：揭示新冠病毒侵染人體細胞瞬間_風聞

來源 | 西湖大學、清華大學

藥物研發和基礎研究都是漫長的過程，也許直到新冠疫情結束，我們都無緣看到特效藥問世。但是新冠病毒表面蛋白與人體細胞受體複合物結構的解析，毫無疑問為後續一系列工作打下了一個堅實的基礎。人類面臨着來自病原微生物愈發嚴重的挑戰，只有居安思危，持之以恆的努力，基礎研發的強大，才能讓我們少一些措手不及。

ACE2與S蛋白的前世今生

新型冠狀病毒引發的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S蛋白、ACE2這些冷僻的生物學名詞再次進入公眾視野。研究發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於冠狀病毒的S蛋白與人體ACE2 蛋白的結合。準確地説，是S蛋白“劫持”了原本用於控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein （刺突糖蛋白），位於新冠病毒最外層，像一個個突起的“皇冠”。根據美國德克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果，新冠病毒S蛋白以三聚體形態存在，每一個單體中約有1300多個氨基酸，其中300多個氨基酸構成了“受體結合結構域”（receptor-binding domain, RBD），即S蛋白與ACE2相聯結的地方。

ACE2全稱為“血管緊張素轉化酶2”，是人體內一種參與血壓調節的蛋白，廣泛存在於肺、心臟、腎臟和腸道等部位。一個人體細胞的蛋白，怎麼會與病毒發生聯繫？西湖大學特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：“如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強盜，那麼，ACE2就是這間房屋的‘門把手’；S蛋白抓住了它，病毒從而長驅直入闖進人體細胞。”

S蛋白如何抓住“門把手”ACE2

雖然S蛋白和ACE2是敵我雙方接觸的最前線，但在此次疫情暴發前，科學家們從未看清ACE2的全貌及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用。

兩天前，西湖大學周強實驗室在世界範圍內率先報道了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結構（西湖大學團隊成功解析新冠病毒細胞受體的空間結構），隨後，他們進一步解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的複合物結構，整體分辨率2.9埃，其中S蛋白受體結合結構域（RBD）部分的分辨率為3.5 埃。這一研究成果揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗，已於北京時間2月21日凌晨發表於論文預印本網站BioRxiv（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956946v1）。

周強實驗組發現，在形態上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一隻手，緊緊抓住ACE2，這一點與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。

RBD和ACE2的相互作用示意圖。

進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2相互作用。對比此前已經解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分氨基酸殘基發生了較大改變。這也許可以解釋為什麼新冠病毒和SARS與ACE2的結合能力不一樣，這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。最近有報道，新冠病毒與受體的結合能力強於SARS，但僅利用了單一的測量手段，並且對照實驗並不嚴謹，所以究竟是增強還是減弱，還需要通過其他實驗手段驗證。

在周強團隊利用冷凍電鏡研究RBD與全長受體結構的同時，晶體學家們也在緊鑼密鼓地攻堅同一問題，力求獲得更高的分辨率。清華大學王新泉和張林琦課題組利用昆蟲細胞體系表達和純化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外結構域，成功生長出新冠病毒 RBD-ACE2複合物的晶體，並利用上海光源BL17U線站收集了分辨率為2.45埃的衍射數據，解析其三維空間結構。這一研究成果剛剛也已經在bioRxiv 發出（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956235v1）。

就在昨晚，中國科學院微生物研究所齊建勳研究團隊也將2.5埃的類似晶體結構發佈在國家微生物科學數據中心。這一系列成果互相驗證、互為補充，在原子水平揭示了新冠病毒入侵人體細胞的第一步。

正如張林琦教授所説：“病毒進入細胞，再到複製，最後產生它的子孫萬代——從整個病毒的生命週期來看，‘病毒如何進入細胞’這一步非常關鍵。”病毒表面蛋白是病毒進入細胞的關鍵“鑰匙”，可以打開細胞受體蛋白的“鎖”，從而進入細胞並啓動其複製過程。機體的保護性抗體反應，就是在識別和阻斷這把“鑰匙”與“鎖”的結合，從而阻斷病毒進入細胞。現在疫苗研發的關鍵靶點就是針對新冠病毒的這把“鑰匙”展開的。“因此，在原子分辨率水平極其清晰地看新冠病毒與受體複合物作用界面的信息，對了解新冠病毒進入細胞或者感染細胞的機制，具有重要的指導意義”。

基於結構設計，篩選能夠阻止RBD與ACE2結合的抗體或者小分子藥物。這是一個相對漫長的過程，因為迄今為止能夠有效抑制新冠病毒的特異性抗體和藥物都還在篩選和驗證過程中，這需要更多科學家不斷的努力。甚至在疫情結束之前，都不會有特效藥問世。但是複合物結構的解析，毫無疑問為後續一系列工作打下了一個堅實的基礎。以史為鑑，我們期待着，即使在新冠疫情結束之後，相關研究也不要停滯。人類面臨着來自病原微生物愈發嚴重的挑戰，只有居安思危，持之以恆的努力，基礎研發的強大，才能讓我們少一些措手不及。

本文經授權轉載自微信公眾號“西湖大學Westlake University”。

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