每年默默導致全球數十萬人死亡的流感病毒，是如何逃過人體免疫系統識別的？_風聞

文章來源丨BioWorld

流感病毒是一類致命的病毒，據世界衞生組織WHO報告，全球每年約有29萬至65萬人死於流感。

在自然規律下，每過5-10年便會有一次流感大流行，例如：1918年的西班牙大流感導致4000萬-5000萬人死亡；1957年的亞洲流感導致約200萬人死亡；1968年的香港流感導致100萬人死亡。2019年至今美國正在爆發的流感也已導致超過2000萬人感染，相關死亡人數超過1萬。

而據復旦大學公共衞生學院****餘宏傑團隊和中國疾控中心****馮錄召教授團隊合作在Lancet Public Health雜誌發表的論文顯示，2010-11至2014-15季節，我國平均每年有8.8萬例流感相關呼吸系統疾病超額死亡。

流感病毒因其致命性和流行性對人類社會穩定、經濟繁榮以及生活質量造成嚴重不良影響，因此，流感的防控工作也顯得十分重要。然而，不幸的是，流感病毒每年都會通過適應不同的宿主並經歷基因重組，從而產生一大批獨特的病毒株，它們的致病性、傳播力和引起國際大流行的能力都是未知的。

研究流感病毒基因重組對其感染能力以及對抗宿主免疫系統能力的影響，將使得我們更好地預測流感病毒的大流行潛力，並幫助開發疫苗和抗病毒藥物。

近日，Journal of Biological Chemistry雜誌發表了美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的題為：The influenza NS1 protein modulates RIG-I activation via a strain-specific direct interaction with the second CARD of RIG-I的研究論文。

這項研究報告了流感病毒NS1蛋白與宿主受體蛋白RIG-I結合的生物學效應——這種結合直接消除了激活細胞固有免疫的警報。這是流感病毒對抗宿主細胞抗病毒反應的一種新方法。

文章通訊作者Chad Petit博士及其研究團隊詳細分析了1972年俄羅斯爆發的一種流感毒株(Udorn)的自然變異，並將該病毒株與1918年導致西班牙流感的毒株進行了比較，而這種突變存在於流感病毒的NS1蛋白中。

早在2015年Chad Petit及其同事首次證明1918年西班牙流感病毒株的NS1與RIG-I有直接的相互作用，RIG-I是細胞檢測流感病毒感染的主要傳感器，並可以激活宿主細胞的固有免疫。

此外，1918年西班牙流感病毒株NS1蛋白的RNA結合區域中與RIG-I結合的部分在此之前沒有已知功能。

1972年俄羅斯流感毒株Udorn的NS1蛋白的突變是一個位於21位的氨基酸從精氨酸轉變為谷氨醯胺，在這項研究中，研究人員利用反向遺傳學將這種突變轉化到一種1934年的波多黎各流感毒株，然後他們比較了野生型NS1和突變型NS1蛋白的功能。

通過分子生物學技術，研究人員發現當野生型NS1拮抗RIG-I信號引起固有免疫時，突變型NS1卻允許這種信號。

具體來説，突變體NS1與RIG-I結合的能力明顯降低，而RIG-I可觸發天然免疫，特別是通過增加RIG-I的TRIM-25泛素化，這是激活RIG-I的關鍵步驟，並導致IRF3磷酸化的增加和Ⅰ型干擾素產量的增加。

然而，突變體NS1中改變的氨基酸對NS1阻止細胞天然免疫反應的另外兩種已知方式沒有影響——與雙鏈RNA結合和與TRIM-25細胞蛋白結合。

接下來，Chad Petit等繼續探索為什麼會存在這種自然突變。

研究者對流感病毒研究數據庫中多個NS1蛋白序列的比對錶明第21位氨基酸的突變可能與物種特異性適應有關。

人類甲型流感病毒中，63%的NS1蛋白第21位氨基酸為精氨酸，36.7%為谷氨醯胺；豬的病毒株為92.1%的精氨酸和6.4%的谷氨醯胺；鳥的病毒株則為79.9%的精氨酸，0.8%的谷氨醯胺和19.1%的亮氨酸。

除此之外，在人類中，季節流行性與高致病性流感病毒株在NS1蛋白的第21位氨基酸也有所不同：H1N1和H3N2這兩種季節性血清型分別為75.4%的精氨酸和24.5%的谷氨醯胺，1%的精氨酸和98.8%的谷氨醯胺；H5N1和H7N9這兩種高致病性毒株分別是100%的精氨酸和0%的谷氨醯胺，95.9%的精氨酸和2.3%的谷氨醯胺。

在功能多樣性上，NS1蛋白就像一把瑞士軍刀。這項研究工作強調了流感病毒株NS1蛋白的突變如何影響其對抗宿主細胞免疫反應的能力的重要性。當然，這一點還有待繼續研究。

總而言之，此項研究報告了野生型NS1蛋白與宿主受體蛋白RIG-I結合後可消除激活細胞固有免疫的警報。

而1972年俄羅斯爆發的流感病毒株Udorn的突變型NS1蛋白(R21Q)可能與物種特異性適應有關。

這一機制的發現將使得我們有更好地預測流感病毒大流行的潛力，並幫助開發疫苗和抗病毒藥物。