炎症風暴：人體免疫系統，是怎樣反噬自身的？_風聞

身體裏的免疫戰爭，進入了混亂狀態。

**撰文 |**徐斯佳（日本京都大學醫學院）

**責編 |**高佩雯

來源：科學闢謠平台

連日來，湖北以外新冠肺炎新增確診病例持續下降，令人欣喜。但同時全國累計死亡病例也在增加，目前（2月19日）已突破2000人。臨牀上觀察到有些患者早期發病並不兇險，後期病情卻突然加速，救治困難。

多位專家在採訪中透露：預後不好的那些病人不僅肺部損傷，其他器官包括肝、腎等也受到病情加速影響。2月15日，中科院院士周琪在國務院召開的新聞發佈會上，特別提到炎症風暴（或稱細胞因子風暴）對機體的致命打擊。

什麼是炎症風暴，它是怎樣加重病情和摧毀人體的？今天簡單探討一下。

**炎症：**人體中的免疫保衞戰

先説普通炎症。人體免疫系統就好像軍隊，有着不同火力不同分工，對外清除異物、修復損傷，對內則要識別“自家人”，維護人體內部環境穩定。

當身體受到感染時，免疫系統根據病原體的危險程度作出反應，威脅越大，則免疫反應越強。當免疫反應引起血管反應和局部組織細胞損傷時，形態上就表現為炎症。

任何能夠引起組織損傷的因素都可能造成炎症，它可以是感染性的，也可以是非感染性的，例如，由病原體以外的物質（如藥物、異物、人體壞死組織的碎片等）引起非感染性炎症。

我們日常生活中就經常會遇到炎症，比如，做菜切到手，菜刀上的細菌趁虛而入。如果不及時消毒，傷口感染，不久你會感到傷口除了痛，還發紅髮熱，這是局部血管擴張的表現；還會腫脹，這是血管通透性增加，血液成分從血管壁滲出進入了發生感染的組織；甚至還有點化膿，這是白細胞在患處聚集，與病原體同歸於盡的產物。

如果做菜不小心切到手，我們可能會收穫一場“急性炎症” | unsplash

血管擴張，通透性增加，白細胞在患處聚集，這些都是保護性的炎症反應。

但是，我們不免會好奇：**原本隨血液四處漂流的免疫細胞，是如何得知傷口感染而聚集過來的呢？**這就要説到“細胞因子”了。

當感染髮生後，患處附近的免疫細胞——比如，常年在組織中巡邏的巨噬細胞——會被激活，並釋放出一類叫做“細胞因子”的多肽類物質。它們的作用有些是促進炎症，有些則相反。

在炎症早期，主要是促炎因子發揮作用。這些細胞因子像信號彈一樣，召集別處的免疫細胞前來加入戰鬥。而趕來的免疫細胞也會被激活，產生更多細胞因子，繼續招募“援軍”，直到火力足夠。（可見炎症反應是可以隨着促炎因子信號增強而不斷放大的。）

免疫細胞（圖中“中性粒細胞”）在巨噬細胞釋放的細胞因子的作用下，離開血管進入被感染部位（2-3-4-5依次展示了中性粒細胞脱離血管的過程）| basicmedicalkey.com

**然而，炎症是把雙刃劍。**一方面它可以清除異物，促進組織修復，維護身體大環境；而另一方面，免疫細胞並不總是能精準打擊病原體，作戰中往往敵我難分，釋放的殺傷性物質也會損傷正常組織。

當人體組織壞死後，細胞內的核酸、內源性熱休克蛋白等物質隨即被釋放。這些（平時在細胞外不常見的）物質也會被免疫系統識別為異物，促進炎症反應，持續失控的炎症又會讓組織損傷不斷累加。

因此正常情況下，機體需要對炎症反應進行精確調控，令釋放的細胞因子和招募來的免疫細胞規模與感染的程度相匹配。

如果這種調控失敗了——

免疫細胞釋放細胞因子 | creative-biolabs.com

**炎症風暴：**過猶不及的人體自噬風暴

炎症風暴又叫“細胞因子風暴（cytokine storm）” ，是人體產生的一種過度免疫反應。

當細胞因子由於某種原因過量生成，並進入體循環，全身各處的免疫細胞將被大量激活，在短期內引起廣泛的炎症反應，如不及時加以阻止，病人的情況往往會急轉直下。

由於免疫系統火力全開，原本用於對付病原體的殺傷性物質被一股腦釋放，連帶着攻擊無辜的臟器，結果便導致多臟器功能衰竭。比如，在本次疫情中，新冠病毒感染患者肺部，引發免疫反應，過量免疫細胞和滲出液在肺部積聚，影響肺功能，壅塞氣道加重患者缺氧，引發全身酸鹼紊亂。

過度免疫還能造成心臟損傷**，引發“爆發性心肌炎”。這種疾病初期表現很像感冒，比如發熱、乏力、流涕等，摻和在新冠肺炎症狀中不易察覺。但其病情進展迅速，可造成心肌功能突然暫停，是青壯年猝死的一大誘因。另外，近期研究還發現新冠肺炎臨牀患者表現出不同程度的肝、腎損害和腸道炎症**。

再者是血管。免疫細胞會首先損傷血管內壁，令炎性物質隨意浸潤其他組織，擴大炎症範圍。而隨着血管內皮細胞的壞死脱落，其內部具有高活性的一氧化氮自由基被釋放，對血管壁形成二次打擊。更嚴重的是，受損內皮下的各種結構暴露，會激活血液中的凝血因子，令血小板異常聚集，進而破壞正常的凝血功能，可能造成內出血、循環休克等嚴重後果。

血管損傷後，細胞及炎性物質滲出 | commons.wikimedia.org

總之，炎症風暴是輕症向重症和危重症轉換的一個重要節點。當炎症失控波及全身，身體就猶如浸泡在各種細胞因子、氧自由基、凝血因子、壞死組織等等炎症介質的海洋裏。各系統臟器的損傷同時加重，情況就會變得非常棘手，這也是重症和危重症病人死亡的一個重要原因。

**歷史慘劇：**抗癌藥物引發的過度炎症

產生炎症風暴的原因是多方面的，和一般炎症一樣，它可以是感染性的，也可以是非感染性的。從臨牀發病過程來看，可以一開始就是全身性的，也可以是先有局部，然後再發展為全身性。後者更為常見。

當人體被一種全新的、致病性強的病原體****（如新冠病毒）****感染時，就會激發高於平常的免疫反應，造成過多的免疫細胞在同一處被激活，增加炎症風暴風險。通常，在初期打擊後會有一段短暫的穩定期，之後又進行性加重，造成機體的不斷損害。

炎症風暴就像蝴蝶效應導致的龍捲風 | audrageras.com

除了外源性感染，近年來內源性感染因素也引起很多關注。例如，人體腸道中長期定居着許多種微生物，在健康情況下，它們非但不會致病，還能合成維生素供人體使用。而當患者經歷了嚴重損傷，或者急性感染，體內應激反應可能造成腸道屏障破壞，使腸道菌羣發生移位。這時，病人的原發病經治療可能症狀已經好轉，但由於腸道菌羣失調，機體免疫力低下，可能繼發第二波過度炎症反應，產生炎症風暴。

另外還有非感染的情況，如某些試驗性的藥物治療。其中抗癌藥非常值得説道。

由於細胞因子能調動免疫細胞攻擊有害對象，上世紀90年代，科學家們開始嘗試利用這一原理治療腫瘤（即癌症），然而卻發生了不幸。怎麼回事？

人體免疫細胞中有一種叫做“殺手T細胞”（也稱殺傷性T細胞）的，具有強大的殺傷作用，可以消滅腫瘤。但由於它火力太大，在大開殺戒之前，必須先等另一種叫做“輔助性T細胞”的小夥伴探看敵情，再釋放細胞因子通知它。

輔助性T細胞（左）先探明敵情，再釋放細胞因子通知殺手T細胞（右上） | 作者供圖

在正常情況下，殺手T細胞處於被抑制的狀態，並不能主動消滅腫瘤細胞。所以，需要人為干預激活它。科學家們研究發現，有一種叫做IL-12的細胞因子可以激發輔助性T細胞的強烈反應，從而活化大量殺手T細胞。這對腫瘤治療無疑是個好消息。

於是在1995年的一項臨牀試驗中，他們對17名腎癌患者注射了IL-12細胞因子。不幸的是，其中12名患者卻因急性炎症風暴而緊急住院，最終2名死亡。可見免疫攻擊機制沒有想象的那麼簡單。直到今天，炎症風暴風險仍是腫瘤免疫療法中無法迴避的科學難題。

直擊疫情：炎症風暴高風險人羣和應對方法

那麼，回到本次疫情中，有哪些需要説明的事情呢？一個是高風險人羣，一個是應對措施。

從病人羣體考慮，原本就有冠心病、糖尿病、腎功能不全等基礎疾病的患者，更容易發生病情加速，引發多臟器衰竭。2月15日，美國心臟病學會（AAC）公告指出，有基礎疾病的患者感染新冠肺炎後出現併發症或死亡率較高；多達50%的住院患者患有慢性疾病；40%的確診住院患者患有心腦血管疾病。

另外，**相對於老年人和幼兒，**青壯年發生“炎症風暴”時的反應往往更劇烈。可以理解為：青壯年羣體一般免疫力較強，因而更容易產生過度免疫。

不過，實際情況還要看個體差異。因為不同人羣、不同階段的狀態都是不同的。

2月6日，年紀輕輕的李文亮醫生去世，令人傷心的同時，也讓不少網友嚇了一跳 | 來自網絡

而在炎症風暴應對方面，目前臨牀上並沒有什麼特異手段**，仍然是以抗感染、糖皮質激素輔助抗炎、營養支持、人工通氣等非特異聯合治療為主**。（其中，糖皮質激素是臨牀上常用的抗炎藥物，我們塗在皮膚上治療濕疹的軟膏很多就含糖皮質激素。）

從炎症風暴的概念（全身性的過度炎症反應）來看，積極抗炎似乎合情合理。但臨牀療效卻不盡如人意。近年人們意識到，在炎症風暴後期，機體不僅存在免疫反應亢進，還伴隨免疫功能低下。這是不是有些矛盾？

緣由還是在細胞因子。細胞因子既有促炎作用，也有抗炎作用，正常情況下，機體正是運用這一點來調控炎症反應，令其與感染的實際程度相匹配。

一旦炎症風暴造成輕症向重症轉化，患者機體組織受到嚴重損害，促炎因子和抗炎因子都進入體循環，便造成一種極度複雜的免疫功能紊亂。一方面，炎症反應會進行性加重，另一方面，機體對病原體的識別和吞噬功能減弱，導致免疫防禦力下降。

因此當炎症風暴發生時，治療不能完全偏向抑制炎症。因為涉及多臟器，多種矛盾，治療總是困難重重。之前的SARS、MERS和歷年流感中，炎症風暴都是導致患者死亡的重要原因。

目前，專家正在努力篩選藥物，想從阻斷的角度抑制炎症風暴出現。測試藥物包括在風濕病領域已被證實“能有效抑制炎症因子產生”的老藥，其中一些已進行了部分臨牀試驗。

可以肯定，在今後很長一段時間內，炎症風暴的預防和後續治療，都是新冠肺炎治療的焦點。而看完本文的你，相信也對自己的身體多了一些瞭解吧。

參考資料

[1] Cohen, Jon. “IL-12deaths: explanation and a puzzle.” Science270.5238 (1995): 908-908.

[2] Cardiac Implications  of Novel Wuhan Coronavirus (COVID-19)-American College of Cardiology

[3] https://www.quora.com/What-is-a-cytokine-storm-and-what-are-the-diseases-that-cause-that/answer/Tirumalai-Kamala

[4]《急危重症病理生理學》，姚永明，科學出版社，2013。

本文經授權轉載自微信公眾號“科學闢謠平台”。

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