科普：新冠病毒是怎麼與人體細胞結合的？_風聞

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新冠病毒握上“門把手”的一瞬間到底發生了什麼？

肉眼看上去，S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一隻手，牢牢抓住ACE2，強行“綁架”它變成了病毒受體。這一點，與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。更進一步，又發現抓住ACE2的S蛋白中，並不是1300多個氨基酸都在“幹活”，其中只有300多個氨基酸是出了力的，那究竟是哪些氨基酸，找出它們，可以給未來製藥提供更精準的信息。

新冠病毒來了，所有人都想辦法要躲開它，但在全世界的生命科學界，卻拉響了一場爭分奪秒的“比賽”，這些科學家在實驗室埋頭研究，都想盡快把它研究清楚。

新冠病毒，它是誰？它是怎麼侵入人體的？我們的身體有沒有什麼辦法能拒絕它的“來訪”？

這些問題，在全世界的生命科學界，都在拼命尋找。

|RBD-ACE2-B0AT1 複合物結構圖|

研究成果，也陸續到來——

2月17日，美國得克薩斯大學奧斯汀分校的研究團隊，世界首次，解析了新冠病毒S蛋白的全長結構。

2月19日，西湖大學周強實驗室，在論文預印本網站BioRxiv發文，世界首次，解析了新冠病毒受體——ACE2的全長結構。

2月21日凌晨，西湖大學周強實驗室在BioRxiv再次發文，再次解析了新冠病毒S蛋白與ACE2蛋白結合的複合物的三維結構，由此揭開了新冠病毒入侵人體細胞的神秘面紗。

相信你也發現了，其中兩次重大發現都在同一個地方——西湖大學周強實驗室，對，它們就誕生在我們生活的這座城市——杭州。

這兩篇預印本論文的第一作者，是西湖大學生命科學學院博士後鄢仁鴻；通訊作者，是西湖大學生命科學學院研究員周強。第一單位和通訊單位，均為西湖大學浙江省結構生物學研究重點實驗室。這也是西湖大學承擔的浙江省“新型冠狀病毒肺炎防治應急攻關項目”取得的重要成果。

兩次重大發現，對我們來説，都找到了新冠病毒的哪些秘密？我們去了西湖大學，請周強、鄢仁鴻，好好講了講。

|鄢仁鴻（左），周強（右）|

//新冠病毒究竟是怎麼侵入人體的？

被病毒挑中的受體究竟是什麼模樣？//

要想弄明白，周強實驗室的發現，究竟重要在哪裏，必須得先認識一下它們兩個：S蛋白、ACE2。

先説S蛋白。全稱為spike glycoprotein （刺突糖蛋白），新冠病毒的表面有一個個突起，看着就像一個個小“皇冠”，插在了病毒身上，它們就是S蛋白。

根據美國得克薩斯大學奧斯汀分校的研究成果，新冠病毒的S蛋白，是一個個三聚體，每一個單體中大約有1300多個氨基酸，其中又有300多個氨基酸組合成了一個小小的“受體結合結構域”（RBD），也就是S蛋白與ACE2相聯結的地方。

新冠病毒挑中的受體，就是ACE2。

疫情爆發後，武漢病毒研究所的科學家發現，新冠病毒和2003年的SARS病毒一樣，都是通過ACE2進入人體細胞的，也就是説，ACE2是新冠病毒侵入人體的關鍵。

那麼，來好好認識下，這個關鍵的ACE2。

|RBD-ACE2-B0AT1 複合物結構圖|

它全稱是Angiotensin-converting enzyme 2，中文叫血管緊張素轉化酶2，一直以來，它都好好地待在我們體內，和ACE蛋白（血管緊張素轉化酶）一起協同調節人體血壓。ACE2負責讓血壓降低，ACE讓血壓升高，它們倆相互制約，讓人體血壓能達到平衡狀態。

聽上去，它是一個普普通通、沒有什麼傷害的蛋白，平常來説，的確是的。但它有個最大的“缺點”，就是容易被病毒利用。

2003年SARS爆發，通過科學家的研究，ACE2第一次出現在公眾視野，大家也是第一次認識了它，知道病毒就是通過它，侵入了我們的身體。

如果把人體想象成一間屋子，那麼，在病毒侵入的過程中，ACE2就像是屋門上的那個“門把手”，病毒找到它，“劫持”了它，從而順順利利打開大門，進入人體。

這個ACE2究竟是什麼樣子？早在2003年時，科學界就想摸清它的底細，但只解析了它的一部分結構，沒有看到全貌，因為完整的ACE2在人體外很難穩定獲得。

這麼多年了，通過西湖大學周強實驗室，全世界第一次清清楚楚看到了它完整的樣子。

西湖大學周強實驗室，利用冷凍電鏡技術，成功解析了ACE2的全長蛋白結構，分辨率達到2.9埃（符號，是計量光波長度和分子直徑的單位，一個“埃”是0.1納米）。

看清了全貌以後，通過分析，周強實驗室還發現，ACE2是一個個二聚體，同時有兩種構象變化，開放、關閉，兩種構象都含有和冠狀病毒的相互識別界面。

這是什麼意思呢？好比ACE2是一個人，它有兩種姿勢，站着或坐着。但病毒很聰明，不管你是站着還是坐着，都把ACE2抓得死死的。

//病毒握上“門把手”的那一瞬間

到底發生了什麼//

S蛋白的樣子找到了，ACE2的全貌也看清了，都是我們這個世界的一大進步，但也都是對新冠病毒的基礎認識，要找到複合物，才是王道！

複合物？簡單來説，就是S蛋白與ACE2蛋白結合的複合物。

S蛋白來了，病毒之手伸了過來，就在握上“門把手”的那一瞬間，究竟發生了什麼？

這一次，周強實驗室利用冷凍電鏡技術，定格了新冠病毒S蛋白握住“門把手”人體ACE2的那一個瞬間，併成功解析出了複合物的空間結構，整體分辨率2.9埃，其中S蛋白受體結合結構域部分的分辨率為3.5 埃。

從這個複合物結構裏，周強實驗室看出了什麼？

|RBD和ACE2的相互作用示意圖|

肉眼看上去，S蛋白看似一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一隻手，牢牢抓住了ACE2，強行“綁架”它變成了病毒受體。這一點，與SARS病毒很相似。新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。

更進一步，又發現抓住ACE2的S蛋白中，並不是1300多個氨基酸都在“幹活”，其中只有300多個氨基酸是出了力的，那究竟是哪些氨基酸，找出它們，可以給未來製藥提供更精準的信息。

|RBD-ACE2-B0AT1 複合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較，二者通過RBD結構域錨定在一起。（左，新型冠狀病毒2019-nCoV；右，SARS-CoV）|

同時，周強實驗室找到SARS病毒與受體的相互作用，比較之後，發現新冠病毒中一部分負責和受體結合的氨基酸殘基，已經發生了較大改變。這也許可以用來解釋，為什麼新冠病毒和SARS與ACE2的結合能力不一樣，這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強還是減弱，還要通過生物化學、生物物理等更多的實驗手段進行驗證。

//為“特效藥”早日出現

提供強有力的基礎//

從周強實驗室的第一個科研成果公佈，很多人就説：“看上去就很牛，只是看不懂，這個研究重要在哪裏，作用是什麼。”

簡單來説，這些研究成果與特效藥的誕生沒有必然聯繫，但它很可能會助力“特效藥”早日出現，為後續科學家的靶向藥物研究提供更多信息。

|RBD-ACE2-B0AT1複合物的冷凍電鏡密度圖，框內為RBD與ACE2的相互作用界面|

解析蛋白質結構，並不是藥物研發，但是它最初的源頭。新冠病毒來了，好比它是我們的敵人，科學家要先看清楚，敵人究竟長什麼樣子，摸清它的底細，搞明白它的進攻路線，才能知道該怎麼對付它，瞭解得越多，對付的辦法就越多。

比方説，針對新冠病毒開發新藥，範圍太大，可能摸索半天，做出來的藥用上後，效果只是“貼到了門上”，離“門把手”還遠着呢，那就沒有效果。

現在，科學家已經把目標範圍精準到了“門把手”上，為藥物設計提供強有力的基礎，那是真正的如虎添翼。

這個研究成果的另一個作用，是計算生物學的研究人員，可以在此基礎上構建不同模型，開展更有針對性的研究，比如設計一些偽裝的“病毒”，它們可以模擬S蛋白，但又不是病毒，用它們來演練，怎麼“做出一個盾牌”阻攔病毒和受體碰面。

//西湖大學

為打敗新冠病毒提供關鍵線索//

在連續兩篇重磅科研成果發佈後，在科學界很多人驚歎：西湖大學的科研速度，也太快了吧。

其實，周強實驗室的ACE2研究，開始於2019年11月，當時團隊在人源氨基酸轉運蛋白相關課題研究的過程中，鎖定了數種目標蛋白，ACE2只是其中一種。

後來，新冠肺炎疫情爆發，周強實驗室迅速提升ACE2研究工作的優先級，所以能快速解析出與新冠病毒相關的蛋白質複合物結構，為打敗新冠病毒提供了關鍵線索。

另外，據悉，清華大學王新泉教授研究團隊和中國科學院微生物研究所齊建勳研究團隊，分別獨立解析了ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的晶體結構。這些信息與周強團隊的電鏡結構互為支持、互為補充。

值得一提的是，三個獨立團隊都選擇在第一時間將其複合物的原子座標向全社會公佈，以提高其可能的利用率。（記者 劉雲 西湖大學供圖）