貧窮是原罪？拯救成千上萬條命的疫苗成功研發，卻慘遭擱置15年_風聞

因其高達50～90%的致死率，埃博拉病毒被稱為“世界上最危險的病毒之一”。

關於埃博拉的研究最早可以追溯到上世紀80、90年代，但疫苗真正獲批卻是在2019年。

多年來，科學家們一次次見證了許多無形的束縛：疫苗開發費用動輒數十億美元，製藥商並沒有研發合作的熱情，而且由於疫情只是零星出現的，幾乎沒有機會對實驗疫苗進行嚴格的測試。

以下就是埃博拉疫苗如何經歷種種曲折而誕生的故事。

2015年，在利比里亞醫院的門診休息室，穿着防護服的衞生工作者與等待治療的人交談

2014年春天，當埃博拉疫情橫掃西非時，一位名叫加里·科賓格（Gary Kobinger）的科學家正密切關注着來自加拿大的消息。

科賓格是加拿大温尼伯國家微生物實驗室特殊病原體部門負責人。他的團隊對埃博拉和其他病毒性出血熱的工作做出了重大貢獻。科賓格本人也曾領導開發一種卓有成效的埃博拉療法。

温尼伯實驗室多年來一直在研究埃博拉疫苗，這種疫苗目前在動物模型中非常有效。實驗室甚至生產了人用疫苗，希望能進行人體測試。但**一直到2014年4月，研究仍未取得實質成果。**疫苗從未在疫情中實際使用過，也沒有一家大型製藥公司表示有興趣進行開發。

隨着埃博拉在幾內亞這個沒有管控經驗的國家迅速傳播，科賓格與世界衞生組織聯繫，表示可以提供疫苗。

然而，世衞組織拒絕了這一提議。

“他們認為現在推進還為時過早，”科賓格回憶道。他被告知幾內亞缺乏使用實驗性疫苗的基礎設施。

“這倒是真的，”他補充説。

但現實是，病毒僅僅停留在西非的可能性不大，它終將爆發出來。

科賓格的前任海因茨·費爾德曼博士（Dr. Heinz Feldmann）説：“大爆發改變了遊戲規則，並提醒人們，這種外來病毒可能對地區公共衞生構成真正的威脅。”

到2014年，費爾德曼早已放棄希望：在他發表的無數研究中被稱為“rVSVZEBOV”的疫苗，或許永遠不會被製造出來了。

埃博拉病毒結構形態

1990年代：來自德國的靈感

20世紀90年代初，耶魯大學一位名叫約翰·羅斯（John Rose）的科學家試圖找到一種使用動物病毒VSV（病毒狀口腔炎病毒）作為疫苗輸送系統的方法。雖然這種病毒可以感染人，但不會使人生病。免疫系統對病毒的反應是迅速的，誘導出的抗體水平也高得驚人。

羅斯認為，如果該病毒能夠包含流感或HIV等病毒的基因，它將成為疫苗開發的重要一步。

但是他和實驗室的學生嘗試了大約六年時間，仍未成功在VSV中加入其他病毒的基因。他回憶説，有一位優秀的學生決定離開他的實驗室，因為她斷定這項工作永遠不會成功。

1994年，羅斯聽説德國的研究人員成功地修改了狂犬病病毒。如果使用德國的方法，他能夠在幾個月內對VSV病毒進行修改。

羅斯回憶道：“這為我們開闢了一個全新的VSV研究領域。”

為了觀察這個系統是否有效，他的研究小組向VSV中添加了流感病毒中的蛋白質，並將它注射到小鼠體內。“中和抗體反應非常迅速，”他説，“小鼠在經過一次注射後就得到了完全的保護。”

羅斯的實驗室後來使用VSV作為禽流感、甲型流感病毒、SARS、寨卡和其他病原體的實驗疫苗核心，結果都是奏效的。

但由於沒有處理埃博拉病毒所需的高度安全的實驗室，研究人員無法對這個世界上最危險的病毒進行研究。儘管如此，羅斯認為，從理論上講，VSV埃博拉疫苗也會很快出現。

約翰·羅斯在耶魯的實驗室

耶魯為羅斯的VSV結構申請了專利，並將其授權給惠氏製藥。

據估計，羅斯與全世界至少100個實驗室共享了他的VSV結構。其中一個實驗室位於德國的馬爾堡。

當一位叫漢斯-迪特爾·克倫克（Hans-Dieter Klenk）的科學家在20世紀80年代來到馬爾堡之前，馬爾堡實驗室還未進行過關於埃博拉的研究。克倫克決定改變這一切。

有了羅斯的病毒，克倫克的團隊可以通過將單個埃博拉基因放到VSV上來研究這些基因。這種方法的優點是，可以在比以前埃博拉相關研究更低的生物控制水平上開展工作，過程更快更便宜。

克倫克説，即便如此，關於VSV混合病毒是否可以製成埃博拉疫苗，人們還是進行了一些討論。但是由於這個小組沒有高密封實驗室來進行動物研究，所以無法檢驗這個理論。

從馬爾堡到温尼伯

在大西洋彼岸的加拿大，一個新的國家微生物實驗室正在建造中。

該實驗室包括生物安全4級設施，具備研究埃博拉所需的條件。費爾德曼被招募來領導在那裏的特殊病原體小組。在1999年離開德國時，他問克倫克是否可以繼續使用VSV結構，克倫克同意了。

“它日後成為了‘加拿大疫苗’。但其實，它起源於馬爾堡，”克倫克説。

費爾德曼回憶説，當他在馬爾堡時，他甚至還沒有想過使用羅斯的VSV結構作為疫苗。“我們沒有疫苗計劃。我們對疫苗不感興趣，”他説。“我們實際上是把它用作研究糖蛋白的模型系統。”

在搬到加拿大實驗室後，費爾德曼和他的合作者、美國陸軍傳染病醫學研究所的湯姆·蓋斯伯特（Tom Geisbert）聽了時任美國國家衞生研究院疫苗研究中心的負責人加里·納貝爾博士（Dr. Gary Nabel）一場關於埃博拉的演講。後者認為，糖蛋白是埃博拉感染動物和人類時造成嚴重破壞的原因。

費爾德曼和埃博拉專家蓋斯伯特認為納貝爾是錯誤的，他們可以使用VSV結構來證明這一點。

在温尼伯，費爾德曼的研究小組讓小鼠感染了含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒。如果納貝爾的理論是正確的，接觸這種蛋白質會殺死小鼠。

然而可愛的齧齒動物安然無恙。

事後，研究組決定讓老鼠接觸埃博拉，看看會發生什麼。結果是，所有感染了攜帶糖蛋白的VSV病毒的小鼠都完全免受疾病的侵害，未接觸VSV病毒的小鼠全部死亡。

費爾德曼説：“我想，這就是疫苗項目的開始。”

2003年，一種令人震驚的新疾病——被稱為嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）——從中國爆發出來，並蔓延到越南、新加坡和加拿大。加拿大實驗室的特殊病原體小組也加入了研究，試圖確定是什麼導致了這種新疾病，以及如何控制它。

在温尼伯團隊配合下，蓋斯伯特同意在非人類靈長類動物身上覆制小鼠研究，這種研究被認為是人類感染埃博拉時的最佳動物模型。

和之前的老鼠一樣，首次接觸rVSV-ZEBOV的猴子經受住了本應是致命的埃博拉的攻擊。

2005年，一篇關於這項研究的論文發表在《自然醫學》上，它表明，載有埃博拉糖蛋白的經改造的VSV載體不僅是安全的，而且可以作為有效疫苗的基礎。

從科學上講，這是振奮人心的。但實際上該項目卻很難啓動：據估計，**疫苗的開發費用約為10億美元。**製藥業對生產一種預防在貧窮國家才出現的疾病產品並不感興趣。而當時，埃博拉自發現以來的近30年中已造成約1300人死亡。

“是的，這是令人興奮的，但這種興奮又能帶給你什麼呢？”費爾德曼説。“你去了隔壁的酒吧，喝點啤酒，然後繼續工作。”

2008年，費爾德曼離開温尼伯，成為了位於蒙特漢密爾頓的美國國立衞生研究院落基山實驗室的病毒學項目負責人。

用於監測一名感染了埃博拉病毒的德國研究人員的移動生物控制裝置

一場意外和兩個因素

2009年3月，出現了一場突如其來的危機。

一位德國研究人員在用埃博拉病毒做小鼠實驗室時，被針頭刺破了手指。針頭穿透了三層手套，雖然傷口沒有出血，但她的皮膚被刺穿了。

她被帶往漢堡大學醫學中心，美國和加拿大的埃博拉研究人員對她進行了診療，而專家們得出結論，應該為她提供VSV疫苗。

事故發生48小時後，這名未公開身份的女子接種了疫苗。

第二天，她發燒了。rVSV-ZEBOV這類活病毒疫苗引起發燒並不罕見，這實際上是免疫幹細胞已經激活的跡象。但發燒也可能是埃博拉感染的第一個症狀。由於無法知道他們面對的是哪種情況，監測研究人員的醫生將她轉移到一個專門搭建的生物隔離治療室。

發燒消退後，這名女子沒有出現埃博拉的特有症狀。並不知道是疫苗阻止了感染的進程，還是她並未受到感染。費爾德曼和其他研究人員認為，後者的可能性更高些。

但重要的是，使用疫苗沒有產生負面影響，這促使那些糾結是否在緊急情況下部署rVSV-ZEBOV的決策者們做出了一項重要決策。

如果兩個因素沒有到位，那麼Ervebo永遠不會被生產出來：一個是資金，另一個是人才。

資金是向温尼伯實驗室提供的200萬美元贈款。這筆贈款雖然在科學性研究方面只是杯水車薪，卻來之不易。費爾德曼和史蒂文·瓊斯在實驗室裏做過許多動物試驗，他們曾多次向美國政府申請資助。但他們的申請一再被拒絕。

這筆贈款由加拿大的一個國防項目提供，該計劃還資助了打擊生物恐怖主義工具的研究。

人才指的是朱迪·阿利蒙蒂（Judie Alimonti），她是一位謙遜的免疫學家和實驗室科學家。

“朱迪獨自花了兩年時間沉浸在這項工作上，”科賓格説。“她是全心投入的。”

在獲得疫苗系統的專利、並獲得惠氏製藥的許可，使用其平台生產埃博拉和其他病毒性出血熱疫苗後，温尼伯實驗室找了很多製藥公司，以尋求開發疫苗的合作伙伴。但唯一感興趣的是一家名為“生物保護系統公司”（BioProtection Systems Corp.）的小型公司，從事癌症疫苗研究的生物技術。

海因茨·費爾德曼（左）和加里·科賓格正在測試埃博拉病毒

這種興趣與埃博拉、甚至傳染病疫苗無關。實際上，該公司正在尋找資產來增加投資組合，以產生資本投資。“對於他們來説，這僅僅是一個增強他們的投資組合的決定，讓他們更容易獲得資金，以完成他們感興趣的其他工作。”

熱情淪落成為交易。

該公司後來被一家名為Lumos Pharma的製藥廠收購，隨後埃博拉疫苗的開發就被擱置了。

疫情爆發，嘗試實驗性疫苗和療法

然後，西非的埃博拉危機爆發了。

**疫情始於2013年底，**與之前每次的埃博拉疫情一樣發展迅速。起初，患者被診斷為感染了瘧疾或其他疾病，隨後，衞生工作者生病了，才判斷出這是埃博拉。

世衞組織報告，2014年3月23日，幾內亞東南部爆發了“迅速發展”的埃博拉疫情。那時，已有49例病例和29例死亡，超過以前已知埃博拉疫情的一半左右。第二天，統計結果增加到86例，59例死亡。

一週內，幾內亞首都報告了病例，這是埃博拉首次在城市中出現。到3月底，幾內亞的鄰國利比里亞也在調查潛在病例。

科賓格回到加拿大後向世衞組織提出的提議遭到拒絕。他聽説，幾周後，正在研製埃博拉疫苗的葛蘭素史克公司也向世衞組織提供了疫苗，也被拒絕了。

儘管如此，科賓格還是看到了光明的一面：“這已經種下了疫苗的種子。”

隨着埃博拉從幾內亞蔓延到利比里亞和塞拉利昂，有一個名為MSF（其法語名稱“無國界醫生組織”的首字母縮寫）的組織一直在向世衞組織發出警示：當地局勢正在迅速惡化。在科賓格的推動下，無國界醫生組織開始推動VSV疫苗的使用。

**2014年8月8日，世衞組織宣佈此次疫情為全球衞生緊急狀態。**幾天後，加拿大政府宣佈將捐贈疫苗給世衞組織。

這是一個關鍵時刻，但它創造了一個難題：疫苗使用安全嗎？適當的劑量是多少？如何在流行病傳播過程中進行人體試驗？

疑似埃博拉病毒患者在醫生無國界的救護車抵達後躺在地上

在非洲，使用未經測試的藥物或疫苗被認為是不道德的，因為非洲缺乏臨牀保障，而且人們對於1996年輝瑞公司使用腦膜炎藥物導致11名兒童死亡的醜聞記憶猶新。

隨着危機規模不斷擴大，世衞組織召開了一次會議，得出的結論是，鑑於面臨的特殊威脅，可以用一種“被迫不道德”的方式來嘗試實驗性疫苗和療法。

會議也決定，為了使用捐贈的加拿大疫苗，臨牀試驗首先必須評估其安全性，並確定適當的劑量。但每個人心裏都明白，當時並沒有合適的機構來承擔這項工作。

瑪麗-保爾·基尼（Marie-Paule Kieny）當時是世衞組織推動埃博拉等疾病藥物和疫苗的開發負責人。基尼回憶説：“所以當我們説，‘我們應該在非洲做臨牀試驗’時，他們完全迷失了方向。”

於是，世衞組織開始着手尋找一家更有經驗的製藥公司來合作或購買疫苗。

這個候選名單並不長。默克公司一直在討論如何幫助應對疫情，而疫苗似乎很合適。

“我們已經理解了如何對系統中的載體進行規模生產，並且我們知道如何管理整個生產過程。我們擁有大量與已經開展的工作相輔相成的訣竅，”默克公司戰略傳播、全球公共政策和人口健康執行副總裁兼首席患者朱莉·格伯丁博士（Dr. Julie Gerberding）説。

默克公司當時表示：“從10月初開始的探索性討論到11月中旬決定疫苗授權，這個速度在公司內部決策方面是史無前例的，因為人們認識到疫苗的緊迫性。”

默克公司於2014年11月21日宣佈，同意支付5000萬美元的許可費用。

rVSV ZEBOV 埃博拉疫苗

同月，在研究人員就疫苗的適當劑量達成一致時，科賓格有了一個令人心碎的發現：這是加拿大政府捐贈的試驗中使用的疫苗，而現在，疫苗的一個關鍵特徵已經被改變了。

費爾德曼認為，這種改變對疫苗效果沒有影響。“坦率地説，從科學上看這並不重要，”科賓格同意這一點。“但從監管的角度來看，這很重要。”

科賓格迅速向美國食品和藥物管理局發了一封電子郵件，告知他的發現。

“但我從來沒有收到回信，”他説，當時第一階段人體試驗已經開始。

儘管如此，科賓格還是緊急將一些疫苗寄給費爾德曼，讓他可以在靈長類動物身上測試疫苗，以確保這種改變不會影響疫苗的療效。事實證明，並沒有。

終於，成功了

在10個國家迅速開展的臨牀實驗評估

阿卜杜拉赫曼·迪亞洛博士（Dr. Abdourahmane Diallo）是一位在幾內亞衞生部工作的公共衞生學博士，也是響應世衞組織呼籲的人之一。他回憶説，他的同事對這項研究的前景感到興奮。迪亞洛通過電子郵件説，“我們唯一想的就是，希望評估疫苗是否有效，因為如果可能的話，我們想為找到解決方案做出貢獻。”

在疫苗接種發生後，傳播好像慢了下來。“但這當然不是證據，”世衞組織的基尼説。“這只是一種感覺。”

一名婦女在科納克里的一個保健中心接種疫苗

在6月份，該試驗的數據和安全監測委員會得出結論，疫苗已經奏效了。

從接種疫苗後10天（免疫系統對疫苗作出反應所需的時間）開始，在早期接種的人羣中沒有出現病例。

數據和安全監測委員會建議，衞生工作者儘快為任何接觸過埃博拉感染者的人接種疫苗。

2015年7月31日，在加拿大政府捐贈疫苗不到一年之後，《柳葉刀》雜誌公佈了試驗結果。試驗發現，該疫苗具有100%的有效性。《柳葉刀》稱，這次試驗是“一項了不起的科學和後勤成就”。

2019年7月一個女孩在剛果民主共和國貝尼接受埃博拉疫苗

儘管樣本數量有限，但這一結果還是足以説服默克公司繼續推進疫苗。公司高管裏克·布萊特（Rick Bright）估計，默克已花費約1.75億美元支持疫苗的生產和驗證。

2018年春季，剛果民主共和國爆發埃博拉疫情。在宣佈疫情8天后，該國同意根據“同情使用”協議使用該疫苗，截至目前，已有26萬多人接種了疫苗。

“我真的為此感到驕傲，”羅斯在談到疫苗在其中所扮演的角色時説，“我們日夜工作，現在終於成功了。”

2019年11月11日，Ervebo獲得歐盟委員會批准，這是該認證機構首次獲得任何監管機構的許可。

12月21日，該疫苗在美國獲得批准。

後記

埃博拉疫苗是人類對抗傳染病歷史上的一個重大進步。

事實上，任何疫苗的研發都不是容易的事。這是一項建立在全球多個國家無數科研人員和醫務工作者長達幾年、十幾年、乃至幾十年辛苦付出之上的壯舉。

謹以此文向奮戰在一線的科研人員和醫務工作者致敬。