當下新型冠狀病毒肺炎中藥臨牀研究的若干思考_風聞

來源：《上海中醫藥雜誌》2020，54(4)：1-5

        自2019年12月我國湖北武漢發生新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19，以下簡稱新冠肺炎）以來，截至2020年2月25日24時，我國境內現有確診病例45604例（其中重症病例8752例），累計治癒出院病例29745例，累計死亡病例2715例，累計報告確診病例78064例。與疫情早期相比較，目前確診病例數有了大幅下降，疫情防控工作呈現積極向好的態勢，但湖北省和武漢市疫情形勢依然複雜嚴峻，其他有關地區疫情反彈風險不可忽視。

        2020年1月23日國家衞生健康委在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中發佈了新冠肺炎的中醫藥治療方案，至今已更新至第六版。其中第六版診療方案中最明顯的變化之一就是中醫治療方案比例明顯增加，中醫治療方案中不僅有辨證論治內容，還推薦了相應的中成藥治療，尤其對重症和危重型中藥注射劑具體用法用量作了推薦。重點疫區湖北相關醫院的中醫藥參與救治比例超過三分之二。國家有關部門披露的臨牀實踐數據表明，中西醫結合治療新冠肺炎效果良好。

        自新冠肺炎疫情發生以來，在中國臨牀試驗註冊中心已註冊的新冠肺炎相關臨牀研究超過200項，其數量仍在上升。治療性臨牀試驗既有倫地西韋（remdesivir）為代表的新藥，也有磷酸氯喹、阿達木單抗等已上市藥物的新適應證研究。與中醫藥相關的臨牀研究多數為中西醫結合療效評價研究，也有已上市藥物如血必淨、痰熱清等的新適應證研究，但截至目前真正的中藥新藥臨牀研究還未見到註冊。就研究設計而言，既有隨機對照臨牀研究，也有真實世界臨牀研究等。

        然而，前期大量臨牀研究在科學規範和管理執行等方面的問題嚴重凸顯。2020年2月24日國務院應對新冠肺炎疫情聯防聯控機制科研攻關組印發《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨牀研究的通知》，就國家啓動公共衞生應急機制期間，有關“老藥新用”開展抗新冠肺炎治療臨牀研究，提出四點要求，包括支持符合條件的醫院開展相關藥品臨牀研究、提高相關藥品臨牀研究的整體效率、促進相關藥品臨牀研究規範開展和推動臨牀研究成果的應用。

        我們根據已註冊的新冠肺炎中藥臨牀研究，以及已發表或公開的中藥臨牀研究，結合中藥臨牀評價本身技術特點和新冠肺炎中藥臨牀研究的立項依據，對臨牀定位、研究方案和科學監管進行探討，立足當前、着眼長遠，為中藥有效性和安全性評價提供若干思考和建議。

        1  綜合考慮中藥研發特點、疫情實際情況及前期研究基礎，理性開展臨牀研究立項

        新冠肺炎是新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ，SARS-CoV-2）引起的新發傳染病，其流行病學特徵、病理機制等還處在不斷認識過程中，對一些關鍵性的臨牀數據如新冠肺炎輕症自愈率、輕症轉為重症發生率、重症死亡率等，目前並未完全掌握；迄今新冠肺炎治療尚無特效藥，其治療方案還在不斷摸索完善中。故而，考慮到疫情控制及患者救治的時限性等，中藥研發不能按照傳統藥物開發的路徑。一般化學藥物開發的思路為：先了解疾病的病理機制→針對病理機制篩選可能的治療藥物→動物實驗有效、安全→臨牀試驗驗證。而一般中藥研發的思路為：既往人用經驗有效、安全→動物實驗有效、安全（安全性是重點）→臨牀試驗驗證。從疫情控制及患者救治急迫性角度考慮，中藥研發從“臨牀到臨牀”模式的優勢是顯而易見的。

        考慮到新藥研發週期較長以及疫情控制的時效性，研發人員對已上市藥物根據其治療作用進行增加適應證的研究是現實可行的途徑之一。已上市藥物增加適應證研究的優勢在於研發週期短、能快速應用於患者救治，但是已上市藥物增加適應證研究要有合理的理由，如緊急科研攻關基礎研究在體外實驗中發現該藥對新冠病毒具有明確的抑制作用，或動物實驗結果支持開展新冠肺炎治療臨牀研究。同時還需注意，在臨牀研究中給藥方法不超過現有藥品説明書的用法用量，預期人體內藥物濃度可以達到體外實驗換算到人體的有效濃度；個案病例的超適應證使用發現臨牀價值等。

        在立項時要充分考慮急性傳染病本身的致病特點，在國家防疫力量動員及積極救治措施後，絕大多數傳染病能夠在一定時間內得到有效控制，長期來看患者數量會呈現逐步下降趨勢甚至歸零，研發相關方在立項過程中應考慮到此類風險。避免單純為追蹤研究熱點而立項的不理性行為，同時也避免不必要的寶貴病例及其他社會資源的浪費。

        需要強調的是在立項前期，由經驗豐富的中醫專家在一線採集可靠病史、辨證分型信息，並在此基礎上深入分析疾病的中醫病機及傳變規律，這些對合理制定處方及制定研發策略是非常必要的。

        2  科學合理確定藥物的臨牀定位是新冠肺炎中藥開發的關鍵，來自一線可靠中醫診療信息收集基礎上的中醫病機判斷也是確定臨牀定位的重要基礎

        臨牀定位是藥物是否具有臨牀價值的核心問題，所謂臨牀價值通俗講即藥物具體能解決哪些臨牀問題，合理臨牀定位是臨牀療效評價指標選擇等臨牀研究設計的前提。如何選擇合適的臨牀定位也是困擾中藥研發的關鍵問題之一，既往不少中藥研發都因無明確的臨牀定位而失敗。在《中華人民共和國藥品管理法》（中華人民共和國主席令第三十一號）（以下簡稱《藥品管理法》）中重點強調國家要重點支持“以臨牀價值為導向”的新藥研發。一般來説，藥物的臨牀定位無外乎治療疾病、緩解症狀、降低某些治療毒性反應。就中藥研發來講，合理的臨牀定位來源於前期對疾病中醫病機的準確判斷，並在此基礎上的合理組方，因此可靠的臨牀一線資料的獲取是進行準確臨牀定位的前提與基礎。

        此次新冠肺炎的臨牀分型主要分為輕型、普通型、重型和危重型，中醫治療分為醫學觀察期和臨牀治療期（確診病例），而臨牀治療期又分為輕型、普通型、重型、危重型、恢復期。對於輕症型（輕型、普通型）患者，臨牀治療的主要目的是降低重症發生率及緩解症狀，若開發以治療疾病為臨牀定位的中藥新藥，應該以降低重症發生率為主要目標；若以緩解症狀為臨牀定位，應該以緩解發熱等新冠肺炎典型臨牀症狀為主要目的。若對於治療新冠肺炎重症型（重型和危重型），應該以降低死亡率為主要目的，進行研發設計。當然在上述主要目的之外，血氧飽和度、住院天數、核酸轉陰率、C反應蛋白、衞生經濟學指標都可以作為次要目的進行多維度評價。另外，新冠肺炎治癒後可能存在的肺纖維化也是臨牀關注的問題之一，因此開發防治新冠肺炎肺纖維化的中藥也應給予一定的關注。

        此次疫情發生後，有不少醫療機構或者個人以各種名義推薦了眾多預防新冠肺炎的中醫處方，由於沒有明確的疾病診斷、無確切的正常人羣發病率等關鍵數據，導致此類中藥開發的技術難度極大，同時考慮到健康人服用相關藥物可能導致的不良反應以及藥物經濟學等因素，不建議開發此類中藥。

        關於臨牀定位還有一個問題需要澄清，合理的藥物劑型是藥物臨牀使用中必須要考慮的因素，在研發過程中要予以高度關注。對定位於新冠肺炎輕症型的藥物，劑型推薦顆粒劑、片劑、口服液等口服制劑；但是對新冠肺炎重症型，考慮到臨牀救治給藥的實際情況，注射劑是比較合適的劑型之一，當然中醫也有很多重症型搶救患者用口服制劑如獨蔘湯等搶救的案例。

        3  中藥臨牀研究不應囿於傳統設計，應當堅持治療優先、疫情防控優先，以患者最大獲益為核心，在倫理和科學前提下合理制定具有可操作性的新冠肺炎中藥臨牀研究方案

        3.1 臨牀研究整體設計   藥物臨牀研究設計應符合對照、隨機、重複原則，只有科學嚴謹的藥物臨牀研究才能獲得真實、可靠的研究結果。儘可能採用雙盲評價。由於新冠肺炎輕症自愈率較高，因此對輕症型患者，推薦採用中藥治療與安慰劑/常規治療進行隨機對照的設計。而對於新冠肺炎重症型患者，則推薦在常規支持治療基礎上加載中藥與常規治療的隨機對照設計；甚至在有比較明確的重症病死率時，考慮到讓患者儘早獲益可以不採用隨機對照設計，可選擇常規支持治療基礎上加載中藥的單臂設計，以常規治療加載中藥的病死率與已知的重症病死率直接進行比較。考慮到傳染病法定疫情報告制度，疫情報告數據的完整性及質量會較高，因此真實世界研究也是值得考慮的研究設計之一，但是真實世界研究所需要樣本量及研究質量也是很大的挑戰。在突發公共衞生事件下，臨牀研究的時效性尤為重要，不建議新冠肺炎中藥新藥臨牀試驗進行傳統的Ⅱ期、Ⅲ期臨牀設計，可以直接進行療效確證性臨牀試驗。

        3.2 樣本量確定   新冠肺炎臨牀研究樣本量在設計時，由於沒有任何歷史數據，對藥物的療效預期尚不確定，因此很難準確估算研究的樣本量。樣本量估算時可考慮突發公共衞生事件的緊急情況，適當“降低把握度”以減少研究需要的樣本量。同時要注意，此類傳染病患者有比較特殊的留觀救治規定，一般脱落率較低，建議在設計時一併考慮。

        3.3 給藥劑量確定   考慮到突發公共衞生事件疫情及臨牀救治的時限性，因此不建議在試驗過程中按照傳統的中藥新藥Ⅱ期臨牀試驗進行劑量探索研究，可以直接確定一個劑量組進行確證性試驗，該劑量的確定可以直接在根據中醫理論及治法指導下，由臨牀醫生預估可能有效的劑量（有可能劑量的使用突破藥典規定的最大劑量），但研究全程要嚴密觀察使用試驗藥物可能導致的不良事件。

        3.4 療效評價指標選擇   主要療效指標，對於新冠肺炎輕症型患者，根據藥物臨牀定位不同，應以重症發生率或退熱起效時間為主要療效指標。若是重症型患者，應以病死率作為主要療效指標。次要療效指標，可以根據需要選擇血氧飽和度、住院天數、核酸轉陰率、C反應蛋白、生活質量評分、衞生經濟學指標等，以便從不同維度發現藥物可能存在的其他治療價值。

        3.5 安全性評價  新冠肺炎輕症型患者，多數器官功能異常不明顯，排除疾病進展因素，若因接受研究藥物治療而導致的安全性事件不難判斷。若是重症型患者，存在多個組織器官功能異常，尤其是最新有研究發現新冠病毒對腎臟等也會造成較為嚴重的損傷，因此對重症型患者接受研究藥物治療的安全性評價較難，需要根據病情綜合判斷，尤其是兩組間不良事件的種類及發生率的比較具有重要意義。

        3.6 研究數據的獲取及管理   考慮到重大疫情救治期間醫務工作者臨牀工作繁重，為了不干擾正常醫療救治，不建議設計過於複雜的研究病歷或者病例報告表（CRF），應儘可能從患者病歷資料中直接提取相關數據，若病歷資料中無相關數據、確需填寫者也應以電子數據採集系統（EDC）為主，以降低由於臨牀試驗協調員（CRC）進行現場數據填寫導致的交叉感染風險。

        建議在新冠肺炎中藥臨牀研究中設立獨立的數據安全監察委員會（DMC），主要是為了在研究實施過程中讓更多患者儘早獲益，可以根據入組進度情況由DMC進行獨立判斷。若發現已經入組患者有顯著療效，可以隨時進行研究揭盲，早日讓更多患者接受研究藥物治療。同樣，DMC也可以早期發現重大安全性風險而終止研究。

        4  新冠肺炎中藥臨牀研究的科學監管

        此次突發新冠肺炎疫情給政府相關監管部門的應對帶來較大挑戰。其實，在法律層面已經有了對此類突發情況新藥研發的相關規定。如在《藥品管理法》“第二十三條：對正在開展臨牀試驗的用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫學觀察可能獲益，並且符合倫理原則的，經審查、知情同意後可以在開展臨牀試驗的機構內用於其他病情相同的患者”“第二十六條：對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衞生方面急需的藥品，藥物臨牀試驗已有數據顯示療效並能預測其臨牀價值的，可以附條件批准，並在藥品註冊證書中載明相關事項”已有相關規定，但是由於尚未制定相關實施細則，所以在疫情早期新冠肺炎新藥臨牀試驗備案及倫理審查時，還是遇到不少操作層面的問題。

        國內一些監管機構已經在相關制度建設方面進行了有益的嘗試。如2020年2月17日上海市藥品監督管理局發佈了《關於對新型冠狀病毒肺炎疫情防控用醫療機構製劑實施應急審批的通告》，對疫情期間醫療機構的製劑應急審批進行了制度化的規定。同時廣東省藥監局也最早在疫情期間快速批准了透解祛瘟顆粒用於新冠肺炎的臨牀使用。

        儘管在《藥品管理法》中已經對“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及公共衞生方面急需的藥品”進行了界定，但是由於中藥新藥與化學藥、生物藥的研發路徑存在一定差異，尤其是多數中藥的人用經驗也提示了中藥新藥臨牀運用風險程度可能低於其他類型藥物，因此建立制度化的重大公共衞生事件中藥新藥應急審批機制、藥監部門技術審評機構及相關學術組織開展技術攻關制定重大公共衞生事件臨牀試驗設計技術規範，都是當務之急，可真正做到有備無患，希望引起管理部門及相關專業學術組織的重視。

        針對疫情發生後藥物臨牀研究扎堆註冊，不理性立項，擠佔寶貴研究資源問題凸顯的現狀，我們建議政府相關管理部門（科研管理部門、藥監部門等）應該組織評估，整合研究力量集中攻關，以便相關臨牀研究有序開展，讓真正科學嚴謹的臨牀研究早日獲得真實、可靠的研究結果。

        開展新冠肺炎藥物相關臨牀研究，應當堅持治療優先、疫情防控優先，堅決防止因研究影響患者治療、影響整體疫情防控工作開展的情況發生。開展新冠肺炎中藥臨牀研究，首先要明確藥物的臨牀定位，在此基礎上進行有針對性的研究設計。要強調的是新冠肺炎是新發傳染病，既往無特效治療藥物，對患者的救治是第一位的，要讓患者儘早獲得最大受益，因此中藥臨牀研究設計時要突破傳統設計思路的限制，預估可能起效的劑量開展確證性研究。推薦在研究過程中設立獨立的DMC，研究過程中一旦發現明確獲益即可揭盲，讓更多患者早日接受研究藥物治療。管理部門要積極探索符合中醫藥特點的新發傳染病治療臨牀研究監管手段，精準施策。

通信作者

陳紅專，二級教授，博士生導師。現任上海中醫藥大學副校長，上海交通大學醫學院藥物研究所所長、上海市轉化醫學協同創新中心主任等。兼任國務院學科評議組成員（藥學）、上海市藥理學會名譽理事長、上海市藥學會副理事長兼藥理專業委員會主任、上海市“藥學一流學科”帶頭人。任Mol Pharmacol、CNS Neurosci&Therapy、Acta Pharmacol Sin、Translational Neurodegeneration等雜誌編委和《中國臨牀藥學雜誌》副主編，曾任上海交通大學基礎醫學院院長，上海交通大學醫學院副院長兼研究生院院長。主要從事基礎和臨牀藥理學研究。主持國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）課題、國家“重大新藥創制”科技重大專項、科技部國際合作項目和國家自然科學基金等30餘項。發表SCI論文270餘篇，引用近8000次，列全球高水平學者（Scholar gate）。申請或授權國際和國家發明專利30餘項。主編或副主編《臨牀藥理學教程》《藥理學》等7部。獲國家教育部科技進步一等獎1項、上海市科技進步獎一等獎2項、國家教育部自然科學二等獎1項、中華醫學科技獎二等獎3項等。

第一作者

元唯安，醫學博士，上海中醫藥大學附屬曙光醫院GCP中心主任；上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨牀研究中心副主任；上海中醫藥大學附屬曙光醫院臨牀藥理研究所副所長。中國藥學會第一屆中藥臨牀評價專業委員會副主任委員；中國藥物臨牀試驗機構聯盟青年委員會副主委；中華中醫藥學會中藥臨牀藥理分會常委；世中聯中醫藥數據監查工作委員會（DMC）常務委員；《中國循證醫學雜誌》第七屆編委會委員；《藥物評價研究》編委會委員；《中國臨牀藥理學雜誌》第6屆青年編委會委員。

共同通信作者

楊忠奇，教授、主任醫師、醫學博士、博士生導師，廣州中醫藥大學第一附屬醫院副院長、中國藥學會中藥臨牀評價專業委員會主任委員、中國中醫GCP聯盟主席、廣東省藥學會藥物臨牀試驗專業委員會主任委員、中華中醫藥學會臨牀藥理分會副主任委員、世界中醫藥聯合會名醫傳承工作委員會常務副會長兼秘書長、廣東中醫藥學會內科專業委員會副主任委員兼秘書長等。

張磊，上海中醫藥大學研究員，上海中醫藥慢性病防治與健康服務教育部省部共建協同創新中心常務副主任，中醫藥健康服務模式與應用國家中醫藥管理局重點研究室主任。兼任中華中醫藥學會中醫健康管理分會秘書長，中國藥學會臨牀中藥分會副主任委員，世界中醫藥學會聯合會數據監察工作委員會副主任。