攜手！復旦聯合交大科研團隊在新冠病毒mRNA疫苗研究方面取得重要突破_風聞

疫苗是傳染性疾病預防和控制方面最有效的手段，近日，復旦大學生命科學學院和附屬中山醫院林金鐘團隊聯合上海交通大學徐穎潔團隊和上海藍鵲生物醫藥公司（藍鵲生物）在新冠病毒mRNA疫苗研究方面取得重要突破。

2月25日，相關論文以“Towards an effective mRNA vaccine against 2019-nCoV: demonstration of virus-like particles expressed from a modified mRNA cocktail”為題在中國科學院科技論文預發佈平台ChinaXiv上線。

文章來源丨復旦大學

電鏡觀察下的mRNA疫苗產生的新冠病毒樣顆粒

研究團隊在總結非典病毒疫苗研發經驗與教訓的基礎上，使用最新的mRNA技術，為新冠病毒疫苗研發設計了兩套方案。

一種是利用mRNA來表達位於新冠病毒表面的棘突蛋白以及該蛋白上識別人體細胞受體的一段區域，期望能在體內誘導產生病毒中和抗體，目前該方案進展順利，首批疫苗小樣已經用於小鼠免疫，正在等待測試效價。

在另一種方案中，研究團隊則嘗試利用mRNA在體內表達出跟新冠病毒形狀一樣的空病毒，俗稱病毒樣顆粒。病毒樣顆粒外觀和真實病毒無異，但是不帶有基因遺傳物質，因而沒有感染性，人體免疫系統卻對其真假難辨，認為是真實病毒入侵，進而啓動免疫產生保護性抗體，因此病毒樣顆粒被認為是目前最安全有效的疫苗之一。但是使用mRNA讓機體合成出病毒樣粒卻很有挑戰，特別是結構複雜的冠狀病毒，此前並無用mRNA 合成出冠狀病毒樣顆粒的報道。利用藍鵲生物的mRNA藥物研發平台，研發團隊經過大量的序列摸索與優化，獲得了能高效表達新冠病毒四個結構基因的修飾mRNA 分子，首次成功實現了SARS-CoV-2病毒樣顆粒的表達。電鏡照片（圖2）清楚地顯示了病毒外殼中由棘突蛋白（S）構成的“皇冠”，這也正是病毒進行細胞侵襲的關鍵部分，同時也是結合中和抗體真正有效的抗原表位。

本世紀以來已經發生了三次冠狀病毒大規模感染人類事件。目前新型冠狀病毒肺炎疫情防控正處於關鍵時期。冠狀病毒的頻繁現身使得其疫苗的開發迫在眉睫，具有重要的戰略意義。但常規疫苗研發週期長，進展緩慢。

近年來，基於體外轉錄的信使RNA（mRNA）疫苗正顯示出巨大的潛力。mRNA疫苗的原理是，將體外製備的mRNA包裹成藥物遞送到體內組織被細胞內吞，外源mRNA到達細胞後被核糖體識別並根據其編碼的病毒抗原信息合成相應的抗原，這些病毒抗原激活免疫系統後，產生能夠阻斷病毒進入細胞的中和抗體。相比傳統疫苗，mRNA疫苗序列可以靈活設計，以應對不同的病原體，具有更廣泛的適用性；生產週期短，生產工序更簡單，成本更低，因此mRNA疫苗可以填補常規疫苗在傳染性疾病爆發期的空白。但是mRNA疫苗的研發並非一蹴而就，它涉及到抗原的選擇、序列的優化、修飾核苷酸的篩選、遞送體系的優化、免疫效果評價、安全性測試等。一個最終有效的mRNA疫苗應該能夠在低劑量下刺激機體產生足夠強的免疫反應，以產生足夠高的中和抗體滴度，且產生的抗體能夠有效保護機體免受病毒攻擊。

考慮到疫苗本身對安全性和有效性的要求極高，在最初抗原選擇上的謹慎，可以很大程度降低下游實驗中的試錯成本。尤其是對冠狀病毒，前期基於單個棘突蛋白的非典病毒疫苗由於產生了一定非中和抗體，有導致抗體依賴性感染增強的風險，因而有潛在的安全性問題。在這項研究中，研究團隊發現使用mRNA疫苗表達的空病毒表面上棘突蛋白形成密緻的分佈，或許能夠有效屏蔽非中和抗體的抗原表位，從而解決安全性的問題。同時，用mRNA合成病毒樣顆粒理論上還可以同時展示來自不同冠狀病毒的棘突蛋白質，那麼能夠同時抵抗非典病毒和新冠病毒的多效價mRNA疫苗也有可能實現。目前研究團隊正在評估基於新冠病毒單個棘突蛋白和病毒樣顆粒的兩種mRNA疫苗的效價和安全性。