狼瘡腎炎的後續治療-看到無激素治療的曙光_風聞

接上篇《一文讀懂狼瘡腎炎的初始治療》

環磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）、嗎替麥考酚酯（Mycophenolate mofetil，MMF）是局灶增生性 LN(Ⅲ型)、瀰漫增生性 LN(Ⅳ型) 的一線選擇治療選擇。但激素該如何使用呢？

激素的使用細節

激素是狼瘡腎炎 (lupus nephritis, LN) 的重要治療藥物。從上一篇可知，激素不能改善 LN 的遠期結局，但激素的短期效應是肯定的。

對於顯著低蛋白血癥的 LN 病人來説，口服激素的吸收利用相對差，因此靜脈滴注是主要給藥方式。當血白蛋白不很低時，口服激素即可達到同樣的效果。

對於一開始即血肌酐上升、或者有神經系統等重要臟器明顯受損者，激素衝擊治療（每天 0.5 g 到 1 g）3 到 5 天是值得考慮的。目前有很多跟血漿置換做對照的臨牀試驗，但缺乏可信證據顯示哪一種方式更優越。激素衝擊是創傷更少、更方便的選擇。

在初期大劑量激素誘導治療後，考慮激素的長期副反應，我們應儘快減量激素。通常會每週、或每 2 周減量一次。一直到激素劑量為每天每公斤體重 0.5 mg；此後會每 4 周、8 周減量一次。爭取在 6 個月左右時，每天激素量在 10 mg～15 mg。此後視乎情況進一步減少激素，乃至爭取停激素。

以上為目前的「少激素治療 SLE 策略」。

「少激素治療 SLE 策略」就是利用激素的早期快速誘導緩解效果；而後面則依靠羥氯喹、環磷酰胺等來改善 SLE 病人的遠期結局。快速減量激素則可儘可能減少其長期副反應。

（長期大劑量激素帶來肥胖、高血壓等副反應）

初始治療反應不佳者的選擇

通常在治療的初始會較高頻率檢測治療反應。最先改善的通常是血常規、尿沉渣的變異紅細胞計數等。尿蛋白量的反應會慢很多。不宜過早用尿蛋白量來指導治療。

治療第 1 個月時，血常規、尿沉渣的變異紅細胞計數未改善者應考慮治療反應差；治療 3 個月時，尿蛋白量通常會開始下降；6 個月時尿蛋白量應該下降 50%，並低於 1 g。

對於治療反應不佳者，多數學者建議更換免疫抑制方案。通常是在 CYC、MMF、利妥昔單抗裏相互替換。

筆者會強調：每月一次，或每 2 週一次的大劑量給 CYC 方案不是好的選擇。更高密度給與更低劑量 CYC 是更優選擇。

單純膜性 LN 在《一種不怎麼需要激素治療的紅斑狼瘡腎炎---膜性狼瘡腎炎》裏討論。當膜性 LN 合併 III、IV 型時，利妥昔單抗可能是優選方案。

(尿蛋白量的治療反應要慢很多)

誘導緩解後的維持治療

當 LN 病人得到良好緩解後，該如何維持治療，避免其復發反彈呢?

考慮到 CYC 的副反應，MMF 通常是最優的維持治療選擇。然而的確部分病人用 MMF 後反彈。通常會更換為 CYC 維持。

貝利優單抗是一種人單克隆抗體。它能抑制可溶形式的 B 細胞存活因子，即 B 淋巴細胞刺激因子 (B lymphocyte stimulator, BlyS)。目前臨牀研究證實它對輕症狼瘡、中-重症狼瘡誘導緩解後的維持治療是有益的。但它目前尚未在中-重症狼瘡治療試驗時證實過其療效。

維持治療時要注意如下細節：

1. 重視羥氯喹的維持治療價值。羥氯喹相對温和，對於重症狼瘡的治療並不能短期內見到明顯效果。但其減少長期復發反彈的價值被多個試驗證實。因此保證每天每公斤 5 mg 的維持劑量是非常必要的。

2. 不要同時減量激素和免疫抑制劑。

（1）採用 MMF 誘導緩解治療後，激素減量到每天 15 mg 潑尼松前仍應維持 MMF 的誘導緩解劑量（1.5 g 到 2.0 g 每天）。當激素減量到每天 15 mg 後，可以試着將 MMF 減量到（0.5 到 1.0 g 每天）。

（2）如採用 CYC 誘導緩解後改 MMF 維持，則建議 MMF 劑量仍是 2.0 g 每天。此後減量激素不減量 MMF！遲到激素減量到每天 15 mg 後開始減量 MMF。

（3）考慮副反應對比，減量激素的速度可以較快，但減量 MMF 時應該偏慢。

（4）如果 MMF 維持不佳，可改為 CYC 每週一次低劑量口服。

（5）可酌情使用貝利優單抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤來做維持治療。

3. 重視感染的預防！高劑量的 MMF 會帶來感染風險。因此較快減量激素、充分使用疫苗接種、做好手衞生等。必要時可予以預防性抗生素來減少感染風險。

4. 少鈉鹽、控制血壓、糾正貧血等基礎性治療不可忽視。

（不要忽視糾正貧血，貧血是狼瘡病人預後不良的重要因素）

思考與展望

大家可能注意到筆者並沒有討論環孢素、他克莫司等藥物。這是基於它們有加重腎間質損傷、升高血壓等副反應。

今天的狼瘡治療不能只着眼於短期的 3 到 5 年的療效。還應着眼於 10 年、20 年，甚至更長時間。環孢素為代表的藥物在特定情況下，短期使用是值得嘗試的。考慮其長遠副反應，不應該做一線考慮。

利妥昔單抗是非常優異的生物製劑藥物。它在淋巴瘤治療方面帶來了革命性的變化。在 LN 治療方面，利妥昔單抗也有了越來越多的證據。不過，其長遠療效如何，遠期副反應怎樣還需要更多研究。因此，樂觀其前景時也不可掉以輕心。

貝利優單抗是比較温和的 SLE 治療藥物。它能否像羥氯喹那樣逆襲？這還待更多研究。

JAK 激酶抑制劑已經在類風濕關節炎方面展現出良好前景。在 SLE 治療方面，還需更多研究。

而最可能帶來驚喜的是針對補體 C5a 受體的小分子化合物：Avacopan。Avacopan 已經在 ANCA 相關性疾病治療時展現出替代激素的強大短期效果。能否在 SLE 治療方面一鳴驚人呢？這還需要更多臨牀試驗來考察。

作者 | 聶順利

編輯 | 飛騰

題圖 | 站酷海洛

參考資料：

1.《風濕病診療筆記》，三森明夫（日本）

2. Uptodate 臨牀顧問

3.《Comprehensive Clinical Nephrology》（第 6 版）

4.《Oxford Textbook of Clinical Nephrology》（第 4 版）

5. Jayne DRW，《Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis》，J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767. doi:10.1681/ASN.2016111179. Epub 2017 Apr 11.