關於瑞德西韋，試驗負責人曹彬首次透露重要信息_風聞

 來源：冰點週刊微信公眾號

　　【編者按】新冠肺炎疫情暴發後，中日友好醫院副院長、教育部“長江學者獎勵計劃”特聘教授曹彬是國家衞健委派到武漢的第一批專家。

　　在中華醫學會呼吸病學分會、中國醫師學會呼吸醫師分會3月1日舉辦的一次連線訪談活動，他首次向同事王一民醫生介紹了自己到武漢後的經歷，以及外界非常關注、一度被傳是“神藥”的兩種抗病毒藥物——瑞德西韋（中青報冰點週刊2月6日報道：瑞德西韋臨牀試驗結果未出）、洛匹拉韋/利托那韋臨牀試驗的進展。

　　據曹彬透露，他們去年12月31日到達武漢，今年1月1日，他與北京地壇醫院醫生李興旺作為第一批國家專家組成員，和武漢專家組共同撰寫此次疫情中第一個版本的診療方案——《武漢不明原因的病毒性肺炎的診療方案（試行版）》，1月3日凌晨正式完稿。“這是這次疫情的第一版方案，定稿的時間是2020年1月3日凌晨1點。”（詳見中青報冰點週刊此前對最早版本診療方案的報道：白皮手冊與綠皮手冊：新冠肺炎診斷標準之變）

　　“我們明確提出要把符合疾病定義的病人集中收治在有隔離條件的醫療機構。”他説。

　　關於新冠肺炎抗病毒治療，曹彬還指出，最近武漢做了十幾例病亡患者遺體解剖，最令人震撼的就是患者的肺泡腔、肺間隔裏存在大量的病毒顆粒和病毒包涵體。“不把病毒清除掉，其他的治療能管用嗎？”有的病人肺損傷已經到了很嚴重的程度，即使上了ECMO也不能逆轉。這都是在提示，病因治療、祛除病因、減少病毒複製、減少病毒的清除時間才是治療中最重要的部分。

　　“我還是反覆強調病毒、病毒、病毒！治療中最重要就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！這是非常顯而易見的邏輯關係。”

　　關於瑞德西韋的臨牀試驗情況，2月24日，中國-世界衞生組織聯合專家考察組舉行的新聞發佈會上，世界衞生組織總幹事高級顧問布魯斯·艾爾沃德提到，瑞德西韋“可能會有預期的效力”。

　　曹彬在此次訪談中透露，很多領導和同行都在反覆“質問”他一個關於瑞德西韋臨牀試驗的問題：“曹大夫，很多醫院醫生僅僅觀察了幾例、十幾例就能看出效果來了。你這裏都200多例了，怎麼還不知道效果呢？”

　　這篇訪談裏提供了曹彬的詳細解答。全文刊發於中國呼吸學科垂直新媒體平台《呼吸界》，中青報冰點週刊獲授權轉發。

　　提醒：這篇醫生之間的訪談有閲讀門檻，但信息量很大。

　　最近一週發病的病人非常少了

　　曹彬：首先談談目前武漢市的疫情情況。我們很高興地看到，有一個方艙醫院開始“休艙”了，説明沒有患者新轉入這個方艙醫院了。而且，從中日醫院醫療隊收治的患者來看，最近一週共收治了近70個病人，有26個病人出院。目前在病區還有40多位病人，其中兩位氣管插管，一位氣管切開，還有一個患者正在使用ECMO（人工膜肺）。從新入院的患者來看，幾乎沒有發病時間為一週以內的病例，我們的病區是在武漢同濟醫院的中法新城院區，從其他病區的國家醫療隊處瞭解到的情況看，包括武漢協和醫院等處，在最近一週發病的病人就非常少了。現在的住院病人，包括重症病人都是發病時間比較久的，比如發病兩週以上、20余天的患者還是有很多的，我不是特別瞭解武漢市以外的地方，但是從我瞭解到的武漢市內的情況來看，新增患者的人數確實是在下降，這是一個非常令人高興的信息。

　　王一民：聽您提到“患者住院的時間比較長”，是不是説明這部分症狀比較重的病人進入了我們所説的“拉鋸戰”狀態？

　　曹彬：確切來説是這樣的，我們課題組剛剛統計了一個數據，在存活出院的患者中，中位住院時間是22天，由此可見，對於重症病人或危重症病人，他們的住院時間都是比較長的。

　　洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究已經結題

　　王一民：這次《阻擊新冠 權威在線》的專題，請您來講關於“新藥”中可期待的一些事情。我也參與了您團隊很多的研究工作，您一直以來都非常關心“病毒性肺炎”在我國的疾病特點及臨牀診治情況，而並不是這一次疫情才開始關注的，您認為您以前的臨牀經驗對這次疫情的救治，以及開展新的研究有很大的幫助嗎？

　　曹彬：感謝您這個問題。這次我們課題組牽頭三項臨牀研究，是對兩種藥物進行臨牀試驗——洛匹拉韋/利托那韋和兩項瑞德西韋。其中，洛匹拉韋/利托那韋和瑞德西韋2納入的患者都是符合重症和危重症標準的。首先我們看一下洛匹拉韋/利托那韋和瑞德西韋2這兩項研究設計的最大區別是什麼？

　　洛匹拉韋/利托那韋這項研究是一項前瞻的、隨機的、對照的臨牀試驗。瑞德西韋2研究的入選人羣和洛匹拉韋/利托那韋的研究人羣一樣，都是重症和危重症肺炎患者，但兩者有一點不同，洛匹拉韋/利托那韋研究中，我們沒有限定患者從發病到入組的時間，美國NIH（國立衞生院）最近註冊的瑞德西韋研究設計與我們早期洛匹拉韋/利托那韋研究設計很像。但是瑞德西韋2的研究設計較嚴格，這也是我們從流感病毒研究中得到的收穫——很多感染科的醫生、ICU醫生或者呼吸科醫生，大家應該都有“抗病毒治療應該儘早”的體會，對於輕症流感，我們要求在發病48小時使用抗流感的藥物，重症流感我們可以延長到發病的第5天。

　　就像我剛才講的，現在武漢醫院的一些患者都已經住院20多天了，這時候再入組，如果這位患者最終治癒了，敢説是因為抗病毒藥物起效的嗎？所以，我們在進行瑞德西韋2的研究設計時，就把抗病毒時間卡在了12天，這時我們也非常糾結，到底是卡在10天好、還是12天好，還是14天好呢？這個抉擇很難。

　　另外，第3項研究就是瑞德西韋1，瑞德西韋1是研究輕症和中度的新冠病毒肺炎患者。

　　現在也非常高興告訴大家，我們的洛匹拉韋/利托那韋的臨牀研究已經正式結題了。我們完成了199例洛匹拉韋/利托那韋的前瞻、隨機、對照的臨牀試驗。前幾天，課題組把洛匹拉韋/利托那韋的臨牀研究結果向國家相關部門進行了全面的彙報。國家衞健委科教司組織了一次專家論證會，與會專家對我們這項研究做出了很高的評價，我們希望這樣的研究成果能夠儘快被國際社會，包括WHO所知曉。我們也希望這項研究成果能夠成為我國下一版的診療方案有力的循證醫學證據。

　　曹彬：為什麼我們團隊能夠進行這樣的臨牀試驗的設計、臨牀研究的註冊、臨牀研究的倫理批准呢？這和我們十幾年的積累是息息相關的，如果沒有這十幾年的積累，我們不可能在大的疫情面前拿出較成熟的研究方案。在過去的十幾年裏，我們整個團隊非常專注於社區獲得性肺炎的研究、非常專注於成人社區獲得性病毒性肺炎的研究。在2019年，我們團隊有多項研究成果發表，其中一個就是對中國13個省的成人社區獲得性肺炎，特別是病毒性肺炎的病毒譜，以及流感病毒肺炎和非流感病毒肺炎的發病情況、疾病嚴重程度和預後做了分析。

　　另外我想給大家説一下，在重症流感這方面，我們團隊現在主持了多項重症流感的研究，包括聯合法匹拉韋和奧司他韋治療重症流感，包括我們對重症甲型流感和重症乙型流感的病情嚴重程度進行比較。這兩項研究的第一作者都是王業明博士，去年這兩項研究已經分別發表於JID和Open Forum Infect Dis。

　　曹彬：我為什麼想提這兩項重症流感的研究呢？是因為在這兩項研究當中，我們就確定了重症成人病毒性肺炎中，我們應該採用什麼樣的研究終點。因為對於前瞻的、隨機雙盲的對照研究來説，兩個要素很重要，第一，確定主要研究終點是什麼，因為主要研究終點決定了需要入選多大的樣本量。第二，研究人羣是什麼？實際上我和李興旺主任作為第一批國家專家組，和武漢有關專家組共同在2020年1月1日執筆了適用於武漢地區的診療方案，因為當時病原還不明確，所以這一版診療方案名稱是“武漢不明原因的病毒性肺炎診療方案（試行版）”。這是這次疫情的第一版方案，定稿的時間是2020年1月3日凌晨1點，在這一版指南當中，我們已經非常明確的提出什麼是輕中度的肺炎、什麼是重症肺炎。而我們判斷輕中度肺炎和重症肺炎的標準是什麼？就是我們曾經在針對重症流感肺炎的研究中所掌握的標準。過去幾年裏，在我們重症流感的救治經歷中，這些定義已經應用得很好、很熟練了。“武漢不明原因的病毒性肺炎診療方案（試行版）”實際上為以後國家發佈的系列《新型冠狀病毒肺炎診療方案》提供了藍本。在“武漢不明原因的病毒性肺炎診療方案（試行版）”裏，我們明確提出要把符合疾病定義的病人集中收治在有隔離條件的醫療機構。

　　下面再説一下我們的研究終點，洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究採用的是一個7分的複合終點指標，事實上現在越來越多的臨牀研究非常重視“複合終點”。臨牀醫生可能會看到，有些病人氣管插管長時間無法脱機；或病人雖然脱離了呼吸機，但離不開氧氣；再或者，病人雖然脱離氧氣，但因為各種各樣的原因不能出院，始終在住院；以及，病人雖然出院了，但是出院後並沒有恢復正常生活，所以，我們怎麼能夠量化複雜的臨牀預後？這就需要複合的終點指標。實際上，不僅僅是急性呼吸道傳染病中採用了複合研究終點，我們讀文獻時，發現對於“腦中風的預後判斷”，他們也採取了這種複合終點指標。

　　給大家舉一個很簡單的例子，一位病人腦中風了，最好的結果是先偏癱、失語後慢慢完全恢復正常的狀態，這是最佳的情況；但有些病人最嚴重的狀態是中風後出現了腦疝，很快去世了；還有的病人中風後嚴重昏迷，根本就無法和家人交流，像植物人一樣；還有病人中風以後就變成偏癱，生活不能自理；有的中風以後雖然也是偏癱，但是能夠自己照顧自己，日常生活活動都不受限……

　　也就是説，研究中風的時候，我們很難只看中風後患者會不會出現腦疝死亡，這樣對疾病預後的瞭解是不夠全面的。同樣的道理，在重症流感病毒肺炎，還有這次重症的新冠病毒肺炎中，我們研究時都採用複合的研究終點的指標，我們洛匹拉韋/利托那韋研究就是用的這樣一個指標，後來我看到很多國內後續的一些研究，都沿用了或者參考了我們的這個研究終點的設計。

　　12月31日到武漢，1月1日寫診療方案，1月3日凌晨完稿

　　王一民：我首先非常關心一個事，也是很多網友都會關心的情況——臨牀研究有非常多的類型，為什麼您這一次重點選定的三項研究都在關注藥物？希望您能給我們介紹一下每項研究的研究背景和設計思路。

　　曹彬：我是作為國家專家組第一批成員，在2019年12月31號來到的武漢，下午2:00就到達了武漢，先在武漢衞健委短時間逗留了一下，然後專家組分成兩撥，一撥是臨牀專家組，另一撥是以CDC流行病學專家為主，去華南海鮮市場進行流行病學調查。我們臨牀專家組的工作地點就在武漢金銀潭醫院。

　　我們到達武漢的前兩天，大約12月29日的時候，武漢市多家醫院收治的症狀、體徵、實驗室檢查都比較類似的一些疾病，陸陸續續的都轉到了金銀潭醫院，所以我們第一批專家組工作的戰場就在金銀潭醫院。在ICU查房，我們討論了每個病人，和武漢專家組一起溝通之後，大家有一個非常強烈的印象，這個印象是什麼呢？

　　曹彬：我們看到的所有的病人都有共同的特點，包括症狀：發燒、呼吸困難、乾咳、無痰、重病人呼吸困難，而且出現ARDS（急性呼吸窘迫綜合徵），有些出現了膿毒症的表現，這是臨牀表現。還有影像學，這些患者都驚人相似：雙肺多發毛玻璃樣浸潤影，部分實變，有輕有重，輕的可能是低氧，重的是嚴重的呼吸衰竭，另外，這些病人有一些共同的實驗室檢查特點：白細胞正常或偏低，特別是淋巴細胞減少。我們來到武漢的第一天，我們和武漢的專家組已經都對這些病人臨牀特點做了一個非常詳盡的描述。

　　這些特徵就出現在《武漢不明原因的病毒性肺炎的診療方案（試行版）》裏，實際上我們這版方案出來的是很快的。元旦那天我們開始寫，1月3日凌晨正式完稿，這就是我國第一版診療方案的由來。我們當時為什麼説這些病人是不明原因的病毒性肺炎？是因為他的表現，對於一個成年人，病毒性肺炎的鑑別診斷，我們首先，要看診斷是否成立，是否為肺炎。第二，病情的嚴重程度是什麼？第三非常重要，我們成人社區獲得性肺炎診療有6步法，其中第3步法，就是要推測可能的病原體。不僅是我一個人的印象，包括感染病專家、包括武漢市多家醫院的呼吸科主任都不約而同的把這組病人聚焦到“病毒性肺炎”，它不像細菌性肺炎，沒有一個病人PCT超過0.1ng/ml，根本就不可能用細菌性肺炎來解釋。咱們常見的肺炎支原體肺炎、衣原體肺炎、軍團菌肺炎也都不是這樣的表現。

　　所以，雖然當時沒有確鑿的病原學證據，但是大家都很肯定的認為是病毒性肺炎。當然，説一點點病毒學的線索都不知道也不對，大家現在也都知道了，在當時我們到達武漢之前，已經有幾例病人外送了NGS（指基因檢測），NGS已經出具了一些報告，有的報告直接報了SARS，有的報告説是類似冠狀病毒，所以我們來到武漢的時候也接受了這樣的信息，結合這組病人臨牀表現是特別典型的病毒性肺炎，再結合我們獲得的這種不全的信息，所以我們對這些病人認識和了解就鎖定在“病毒性肺炎”，而且猜測很有可能是一種冠狀病毒引起的肺炎，這就是我們當時和武漢專家組共同的印象。

　　突然提出來要使用治療艾滋病的一個二線藥物來治療這些患者時，很多醫生想不明白

　　曹彬：對於一種感染性疾病來説，氧療、呼吸機，包括營養支持治療，包括水電解質的平衡，包括預防的抗菌藥物，以及有些醫生推薦的激素，這都是輔助性的。最根本的是什麼？最根本的就是對因治療。通過檢索文獻，發現在SARS期間，特別在SARS的後半程，2003年4月份以後，香港大學袁國勇院士團隊曾經做過SARS冠狀病毒抗病毒藥物的體外研究，結果發現兩個藥，一個是洛匹拉韋/利托那韋，另外一個是干擾素。

　　2003年香港醫生把這兩個藥聯合用於治療SARS冠狀病毒，但當時沒有條件做RCT研究，因為已經是SARS後期，他們僅僅治療了41例SARS，和之前未使用洛匹拉韋/利托那韋的患者去比，結果發現，用了洛匹拉韋/利托那韋這組病人的死亡和發生呼吸衰竭的比例大大降低。這給了我們一個很強的信心。而且幾年前，韓國輸入性的中東呼吸綜合徵（MERS）造成了院內暴發的時候，他們使用的方案也是沿用的洛匹拉韋/利托那韋方案。洛匹拉韋/利托那韋是一個蛋白酶的抑制劑，最早用於HIV病毒感染的治療。事實上，我們在2019年12月31日就鎖定了這個藥物。但是，有兩點問題當時我們還沒有把握：第一，病原到底是不是冠狀病毒？我們不知道，只能猜測。第二，即使是冠狀病毒感染，洛匹拉韋/利托那韋這種藥也沒有治療新型冠狀病毒的適應症。對於這種情況，我們也向國家衞健委醫政醫管局領導進行了彙報，領導告訴我們：洛匹拉韋/利托那韋不能夠直接用於臨牀，但可以進行一個臨牀研究設計，這是合情合理的。

　　我們也把這個想法和金銀潭醫院張定宇院長進行了充分的溝通，我們把所掌握的文獻、證據和他仔細討論了以後，張定宇院長非常支持。而且我們非常幸運的是，金銀潭醫院還有一個GCP研究團隊，所以他們在做臨牀研究的時候是有一定基礎的，從此我們就開始了密切合作。

　　早期，我們沒有立即開始隨機入組。因為在病原學未名的時候，醫生沒有使用洛匹拉韋/利托那韋的經驗。當時，醫生在治療這種病毒性肺炎的時候也在使用抗病毒藥，具體用的什麼藥，應該有人能猜到：一個是更昔洛韋，第二個是奧司他韋。這兩個藥聯合使用。現在大家可能會對當時的治療方案暗自發笑，認為太傻了，但是當時，在病原學不明、又考慮到病毒性肺炎的情況下，這是當時很多武漢醫生無奈的不得已選擇。

　　雖然我告訴大家，奧司他韋聯合更昔洛韋沒有用，但是，當我們突然提出來要使用洛匹拉韋/利托那韋的時候——用治療HIV的一個二線藥物來治療這些患者，很多醫生想不明白，都不同意，有很多的牴觸心理。在我們在啓動RCT研究之前，我們大概觀察了20多例，這時候，有的醫生反映這個藥有效！但這只是個案，也就是僅僅只有一二十例。後面大家也知道了洛匹拉韋/利托那韋的故事了，曾經一度被宣傳成“神藥”，但這是我們RCT啓動以後的事情。在早期，即使是我們一開始觀察了20多例，部分大夫説有效的時候，我們都沒敢講“這個藥可能是有效的”。我們仍非常嚴格地、耐心地啓動了RCT的研究，我們首例病人入組是1月18日，從1月9日通過倫理委員會，到1月18日這一個星期左右，我們陸陸續續的觀察了20多例的病人，但是沒有啓動隨機研究。我們正式啓動隨機研究是在2020年1月18日，這就是我們洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究的一個起點。截止到2020年的3月1日，我們洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究一共納入了199個病人，我們的隨訪日期是隨機後的28天，目前最後一例病人的最後一天隨訪已經結束了，我們也已經向國家正式彙報了我們的研究結果。

　　王一民：剛才聽到一個點，當時在SARS研究中，袁國勇院士是洛匹拉韋/利托那韋聯合干擾素，因為有些人並不瞭解洛匹拉韋/利托那韋的研究方案，（不像瑞德西韋，已經在網上能夠看到研究方案了），能不能在這兩個隨機對照分組上和大家再介紹一下，是不是單純只是用了洛匹拉韋/利托那韋呢？干擾素是否加入了？是不是有安慰劑？

　　曹彬：實際上我們一開始研究方案就是沿用了香港的研究——洛匹拉韋/利托那韋+干擾素，但當時我們一起討論時，李興旺主任提到干擾素皮下或肌注的副作用特別多，其中包括髮燒，因為這些病人本來就有發燒的症狀，如果再使用干擾素的話，可能會影響我們對患者症狀的觀察。我們最開始在討論的時候，是想用洛匹拉韋/利托那韋+吸入干擾素這樣的聯合治療和標準治療組進行比較，但是在隨即入組前了20多例時發現一個問題，吸入的干擾素的話，首先，這些病人都住在隔離病區，隔離病區護士的工作量大大增加了，其次，產生氣溶膠的風險會增多。再有，觀察病人在吸入干擾素後氣道反應比較大，出現了氣道刺激的不良反應，所以我們啓動RCT研究時，就修改了研究方案：分為兩組，一個是標準治療組，按照國家診療指南，另外一組在此基礎上加了洛匹拉韋/利托那韋，因為當時的情況不像後來，我們無法進行非常仔細的臨牀研究的準備，條件也不具備，我們沒有做到安慰劑對照，但我想給大家解釋的是，我們的研究者，包括GCP的老師進行臨牀終點評價時，是不知道的。

　　另外我很高興地告訴大家，因為我們做到了嚴格的隨機，所以説兩組的均衡性是非常好的，這兩組的中位年齡都是58歲。另外性別比、基礎疾病、入組當時的實驗室檢查，還有這些患者的病情嚴重程度，以及這些病人入組之後所使用的這些干預藥物（包括激素），也都匹配。在這樣的一個背景下，這兩組唯一的區別就是其中一組多了“洛匹拉韋/利托那韋”，我們就可以比較有自信的去進行比較了，洛匹拉韋/利托那韋到底對重症的新冠狀病毒肺炎有沒有作用？用洛匹拉韋/利托那韋治療之後，不良反應有多少？我們需要回答的兩個最重要的問題，第一，有效沒效，第二，副作用如何？有多大副作用？有沒有致死性的副作用？這是我們需要仔細研究考慮的。

　　王一民：前一段時間，大家看到了上海公衞中心盧洪洲教授所回顧性的洛匹拉韋/利托那韋的研究結果，大家也聽出來了，兩項研究的研究方案設計、研究方案的結局、研究方案觀察的病人數量都不太一樣，所以可能就會有研究結果的差異，但我們千萬不要做這樣的一個橫向比較，來看那個結果如何、這個結果如何……大家一定要客觀看待臨牀研究的結論。

　　為什麼選擇瑞德西韋

　　王一民：我們再談一談大家非常關注的“瑞德西韋”這個藥，剛才聽到您介紹的，其實課題組也在非常早就關注到這個藥了，也是來自於我們前面去篩查出來的、可能有效的一個藥物，第一時間就進行了研究設計、倫理審查等等，請您再介紹一下，謝謝。

　　曹彬：瑞德西韋這個藥物進入我們的視野是在洛匹拉韋/利托那韋之後，也就是在2020年1月初，我在1月9日離開武漢之前，我就把我們的第2個目標鎖定到瑞德西韋，因為非常巧的是，當時剛剛有一篇文章在線發表在《Nature Communication》上，這是美國北卡教堂山醫學院的一組醫生做的動物實驗，用MERS冠狀病毒去感染小鼠，在動物實驗當中，他們就觀察了兩個藥，一個是洛匹拉韋/利托那韋+干擾素，沿用的SARS和MERS的治療方案，第二，我們非常驚訝地看到，他們還試驗了另外一個藥物，也就是現在官方所説的瑞德西韋，所以説大家可以看到我們課題組跟蹤文獻還是非常非常及時的。

　　就在這個研究當中，我們還非常驚訝的看到，MERS冠狀病毒的動物模型中，洛匹拉韋/利托那韋+干擾素能夠保護小鼠、減少肺損傷，降低小鼠的死亡率，但研究者觀察了病毒的下降幅度，發現並沒有統計學差別。但是，我們又看到瑞德西韋同樣能夠保護小鼠、同樣能降低肺的損傷，同樣能降低小鼠的病死率。而且，瑞德西韋降低病毒滴度的能力是很顯著的。這給我們一個非常大的震撼，就是説，無論是SARS也好，MERS也好，至少在動物模型上，他們所用的洛匹拉韋/利托那韋+干擾素方案的效果遠遠不如瑞德西韋，而且我們也很好奇地看到，瑞德西韋難道僅僅就停留在動物實驗的層次上嗎？結果，通過發表的文獻，我們也很幸運的發現，這個藥物原來在2019年11月剛剛在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一項人體研究。當然，這項人體研究不是研究的冠狀病毒，而是研究的西非的“埃博拉病毒”。

　　這項研究至少給我們一些信心，就是説，瑞德西韋這個藥物至少已經在非洲人身上進行過人體試驗了，至少我們能看到在非洲人羣的藥物安全性數據。這就是我們在洛匹拉韋/利托那韋之後鎖定瑞德西韋的一個故事！

　　王一民：我能不能這樣理解——因為很多網友會非常關心，一個藥物有沒有效果和安全性，這是兩項重要的指標，在“有沒有效果”方面，您用第1篇文章發現在體外的活性是非常良好的，而安全性的問題，雖然埃博拉病毒應用瑞德西韋沒有看到這麼好的陽性結果，但至少您剛才提到的“安全性”。這樣的結果是我們能通過第二篇文章得到的結論。

　　曹彬：對，所以説非常幸運的，我們既拿到了動物實驗的有效性的證據，又拿到了在人體試驗當中，瑞德西韋的人體安全性的數據，所以説，這就給我們增加了很大的信心，促使我們去聯繫，在中國開展瑞德西韋的臨牀研究。

　　王一民：我彙總了一下大家比較關心的問題，其實有一個問題，在您剛剛開始介紹我們的研究的時候，跟我們説到了“結局”，很多專家也在關心，為什麼這一次輕症時候，我們選擇的臨牀結局是臨牀恢復的時間，而沒有選擇大家關注的“輕症到底是不是能遏制到重症”的過程？而重症的臨牀結局，您剛才解釋了，我們用的是複合結局指標，沒有選擇病死率，能不能再給我們解釋一下，輕症的臨牀結局的選擇是出於什麼考慮？

　　曹彬：因為輕症病人大多是自限的，因為即使是新冠狀病毒，大家看到武漢的病死率很高，但是對於這樣一個新發的呼吸道病毒性疾病來説，大多數是自限性的，所以我們在對輕中症患者的設計方面，我們和重症患者設計是完全不一樣的。實際上這是兩個完全不同的臨牀研究，對於重症新冠肺炎，我們關心的它的“硬終點”，就是説它能夠導致患者致死、致殘的這樣終點，當然死亡是我們硬終點之一，但不是全部，在我們的重症瑞德西韋研究當中，我們的複合終點指標中涵蓋了28天病死率，但我們為什麼不敢用28天病死率呢？因為如果我們想做出一個統計學差別來的話，如果採用28天病死率，對樣本量的需求是非常大的。而我們一開始我們也不知道新冠肺炎的病死率到底是多少，所以我們沒法計算樣本量。而我們的複合終點指標，我們至少有重症流感的研究基礎了，我們有這樣的一個基礎來幫助我們進行比較合理的樣本量的計算，這是這非常重要的。

　　對於輕症病人來説，我們當然不排除有極少數的輕症病人最後轉成重症，這是有可能的，但從這個疾病的規律來説，85%以上的病人都是自限性的疾病。如果你想解決如何減少輕症病人轉為重症這個科學問題，我認為必須得先了解哪些患者能夠轉變成重症，先確定有重症危險因素的病人，然後把這個人羣作為研究對象。你的入選標準當中必須符合兩條，第1條，輕症肺炎病人，第2條，同時具備有可能轉為重症的危險因素，只有把這兩條作為入選標準的時候，研究終點、設計才能夠是輕症轉為重症的人數，否則的話85%的病人都是自限性的，要想做出那一點點輕症轉成重症的差別，基本上是沒辦法達到的。

　　王一民：我相信大家能夠理解，我們這樣的研究還是積累的結果，是來自於之前大量臨牀研究和文獻閲讀的總結和設計，也希望大家能夠理解我們這種臨牀結局的設定。其實在網上，我們還看到一個消息，在2月21日時，您剛也提到了美國NIH下面的一個研究所也開始了一項關於瑞德西韋的研究，這項RCT研究當中的結果和我們略有不同，他們提到了一個事情：會有一箇中期分析的結果、允許調整對照組的干預。比如説這個藥物特別有效，我就把它在中期時就調整為一個對照組，去作為一個試驗，來看別的藥物是不是能夠同樣有效。那您覺得怎麼看待我國的方案和美國方案的差異呢？

　　曹彬：我覺得本質上是沒有差別的。實際上在咱們瑞德西韋2的研究當中，同樣有中期分析的研究設計，中期分析不是由研究者分析的，它有一個獨立的安全委員會或數據管理委員會來進行分析的，而且我們瑞德西韋臨牀研究的獨立委員會共有5個人，其中兩位是國內專家，三位是國外專家，包括美國一位、加拿大一位、英國一位，這五位專家中有三位是統計學方面的，另兩位是臨牀專家，他們從後台看我們的數據，然後去評判。而且還不僅僅是中期，他們可以有計劃地查看項目進展、實時的去看兩組之間的療效差異，雖然實際上是隨機的安慰劑對照雙盲的，但是它的效果有可能會呈現出“離散度越來越大”的態勢，如果藥是有效的，那麼離散度會越來越顯現出來。

　　王一民：我能不能理解成，要麼是特別有效，要麼是危害性特別大？

　　曹彬：可能有三種可能，一是：藥物不良反應造成了病人意外的死亡，所以死亡率會增加；二是活性藥物有效，病死率下降。但這種差別必須當入選病例積累到一定程度的時候，獨立委員會在後台才能看到這樣的差距。第三種可能性是：除了有效和有害，還有活性藥物在標準治療上無額外作用的可能性。

　　當達到一個節點的時候，獨立委員會可能會叫停這個試驗。如果是活性藥，證實有效的話，這個試驗就停止了，所有的病人就都建議使用活性藥物。如果是另外一種情況，副作用特別大，也必須叫停實驗，這個藥就被“槍斃”掉了，以後再也不允許這個藥物在人體當中開展臨牀研究。

　　曹大夫，很多醫院醫生僅僅觀察了幾例、十幾例就能看出效果來了。你這裏都200多例了，怎麼還不知道效果呢？

　　王一民：雖然我們目前不太瞭解最終的結果，那能不能有一些能夠“透露”給我們的信息？

　　曹彬：我們現在瑞德西韋2的研究已經超過了230例，已經達到了中期分析所需要的樣本量，但是“達到樣本量”和“能進行中期分析”是完全兩個不同概念意義，為什麼呢？因為入組不代表就可以進行評價了，還需要28天的隨訪，當然也不代表就一定是28天，因為我們的終點是“只要達到臨牀結局”，我們就可以進行評價。所以，做為研究者，我們也很期待——這230多個病人都達到到臨牀結局的時候，能不能出現一個節點？這個節點就能夠讓獨立安全委員會做出一個客觀的、科學的評價，如果真能達到這樣一個結局時，我們就不需要入組453例病人了，有可能入組400例或者300例就可以了。

　　王一民：很多一線醫院的醫生會説，自己在管理病人的時候，患者病情的變化導致抉擇困難，到底該加什麼藥物、減什麼藥物？做決策時，他希望有臨牀研究能回答這些問題。但現在的臨牀研究都沒有涉及到這些特別特別細節的臨牀問題，應該怎麼來看待這個事？

　　曹彬：這實際上是指“怎麼理解臨牀研究和臨牀工作這兩者”。我的理解是這樣，臨牀研究實際上也是臨牀工作，只不過在臨牀研究工作當中，嚴格地限定了研究用藥能用還是不能用，而且也限定了對照組或所有人羣都要按照一個標準規範來進行。我覺得對任何一位醫生來説，參加臨牀研究的話，必須要做出“服從standard”的承諾和保證，這就限定了臨牀醫生一些特別個性化的處方、處置，而醫生的這些個性化的處方常常是缺乏循證醫學證據的。我不反對將有循證醫學的治療加入到臨牀實踐當中，但是如果是沒有經過證實的，如果要參加臨牀試驗，那必須服從standard（標準），不允許過度地使用一些未經證實的治療手段或藥物。

　　我還想解釋一些，最近兩個月，很多領導和同行都在反覆“質問”我：曹大夫，很多醫院醫生僅僅觀察了幾例、十幾例就能看出效果來了。你這裏都200多例了，怎麼還不知道效果呢？

　　我覺得這個問題很難回答，就像我剛才我給大家解釋洛匹拉韋/利托那韋時，在做RCT之前，我們實際上已經觀察20多例，有些病人是有效的，但是如果我們繼續觀察20例，可能又是無效的。因此，要想回答每種療法有效性的問題時，必須進行前瞻隨機對照研究。可能又會有人問：“曹大夫，你不傻嗎？你一月初的時候就發現洛匹拉韋/利托那韋對部分病人有效，怎麼不説出來呢？”

　　王一民：我能不能理解成，這是因為很多的一線的醫生其實沒有特別多的臨牀研究經驗，甚至缺少一些臨牀研究的訓練和思維的培訓，他們更擅長於看患者、用藥治療患者，而真正參與臨牀研究的經驗比較有限。您在回答這個問題的時候，能否捎帶着説一説，哪些“素質”是臨牀研究所必須具備的？這和我們看病人、治病人可能略有差別。

　　曹彬：感謝您的問題。剛才我已經説了，我們為什麼能夠鎖定洛匹拉韋/利托那韋和瑞德西韋這兩個藥呢？就是因為看書、看文獻，如果不讀書、不讀文獻的話，怎麼會知道這個世界上還有這兩種藥物呢？我覺得這是第一步的要求。

　　第二個要求是“需要懷疑”，千萬千萬不能聽説某種藥有效，就敢給病人普遍臨牀應用。做為一個受過醫學訓練的人，貿然用藥是很可怕的一件事情。另外，我們在對醫學生、進修醫生的培養教育方面，經常反覆説一件事，就是“工作時間長不代表有經驗”。事實上，我們經驗的積累一定是建立在循證的基礎上建起來的。因為我們專業主要是做肺炎方面，例如，一個醫療組一個月間收治了100個病人，這100個患者中，有幾個真真正正能夠把故事講清楚的？病原學明確了嗎？根據病原學藥敏結果用藥，患者是否像預期結果一樣治療好了？而且臨牀表現是不是和我們所掌握的基本規律是一致的？

　　在咱們臨牀看到的100個患者當中，我們真正能夠拿到循證醫學證據的，我覺得不超過兩位數，甚至個位數。在病原學診斷能力比較強的醫院，可能能夠達到20、30位，但是有的醫院我覺得可能就是0。但是大家千萬不要因為所在的醫院病原學診斷的能力比較弱，就不追求病原學診斷了，這是完全錯誤的！哪怕一個月管的100個患者中，只有1個病人有循證醫學證據，那就是非常寶貴的經驗。這1個病人才叫經驗，你管理其他99個病人都不會獲得有價值的經驗，而且有可能還把錯誤的經驗當經驗了，那就更加會傷害你的下一個病人。

　　提起這點我有點激動，剛才提到“素質”，我覺得這還和素質沒有任何關係，就只是平時管病人時的習慣、態度，你讀不讀書，就直接決定你會不會受不良的信息的影響。做臨牀醫生，剛才我們提到要讀書、要懷疑，要自己做獨立判斷，這點這一點非常重要。最後，經驗的積累，一定要建立在證據的基礎上，沒有證據，談什麼經驗？

　　王一民：請曹教授對我們今天的話題做個總結。

　　曹彬：還是回到原來那個話題，對於新型冠狀病毒肺炎，無論輕和重，抗病毒治療都是重中之重。不對它的病因進行治療和干預，那麼其他的治療都是很被動的，所以大家在工作當中，都要想盡一切辦法去抑制病毒。

　　事實上，我們現在觀察到的情況是這樣的：冠狀病毒在體內的存在和排毒時間是非常長的，最近武漢也做了十幾例的遺體解剖，最震撼大家的就是患者的肺泡腔、肺間隔裏大量的病毒顆粒和病毒包涵體。想象一下，重症病人躺在牀上，肺上的病毒都滿了，大量的病毒顆粒在電鏡下可以看到非常典型的花冠狀的病毒顆粒，不把病毒清除掉，其他的治療能管用嗎？另外激素也是次要的，患者的炎症表現是因為病毒所激發的過度炎症表現，不把病毒清除掉，只用免疫抑制劑，能行嗎？

　　呼吸支持是非常好的手段，能夠使患者贏得寶貴的康復時間。但不是每個病人都這麼幸運，有的病人肺損傷已經到了很嚴重的程度，即使上了ECMO也不能逆轉。這都是在提示我們，病因治療、祛除病因、減少病毒複製、減少病毒的清除時間才是治療中最重要的部分！

　　這種病的病理生理機制就是“病毒性肺炎”和“病毒性肺炎所引起的全身的炎症反應”，我們還看到很多危重症病人出現了休克，但實際上，他沒有合併細菌感染，而只是單純的病毒感染，所以，我還是反覆強調病毒、病毒、病毒！治療中最重要就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！這是非常顯而易見的邏輯關係。

　　王一民：謝謝曹教授。他給大家灌輸的理念，讓我回想起我們在臨牀工作當中一直提到的一個詞，一定是“科學”，第二是“規矩”。我們在做的事情一定是最“科學”的事情。雖然還有一些未解、未知的話題，我們面對的病毒都是未知的，但我們一定用科學的態度去面對它、用科學的武器去打敗它。“規矩”是什麼？規矩來自於我們的臨牀上每一天的訓練，來自於臨牀研究每一次的紮紮實實的訓練，來自於你，或者你所在的團隊積累的結果，肯定不會一天就能做出洛匹拉韋/利托那韋、瑞德西韋的研究，也不會一天就能清楚瞭解到病毒性肺炎的特點，再次強調“經驗一定是來自於日積月累”。

　　所以我希望大家能夠感受到曹彬教授灌輸給大家的：抗病毒很重要，但並不是説其他的支持不重要，一定要分清主次，分清我們在現階段科學認識疾病時的規矩，我希望大家能夠跟我有同樣的感受，也希望大家耐心地等待我們瑞德西韋的臨牀結果的展示。

　　責任編輯：張國

　　流程編輯：張膠

作者：曹彬、王一民