實驗室競相開展新冠病毒的動物研究，曾為SARS研發的轉基因小鼠供不應求_風聞

本文轉自微信公眾號“Nature自然科研”，作者：Ewen Callaway 

動物模型能夠揭示感染是如何發生的，還能幫助開發藥物和疫苗，但有一些動物供不應求。

恆河猴是研究新冠病毒的一種動物模型。來源：Neil Bowman/Flpa/imageBROKER/Shutterstock

新冠病毒在全球傳播之時，崎嶇的緬因州海岸邊，一座原本冷清的小鎮不料成了廣大研究人員抗擊新冠肺炎COVID-19的重鎮。位於巴爾港的傑克遜實驗室（Jackson Laboratory）是一個小鼠繁殖機構，目前正在快速生產轉基因小鼠，科學家希望這些小鼠能夠幫助他們弄清楚新冠病毒。

“大量需求快把我們淹沒了。”傑克遜實驗室負責小鼠儲備的神經科學家Cathleen Lutz説。目前，他們已經收到了約50個實驗室的訂單，需要超過3000只轉基因小鼠。轉基因小鼠含有人源ACE2，這也是新冠病毒（SARS-CoV-2）藉以進入細胞的蛋白，而普通小鼠貌似可以抵抗新冠病毒的感染。

全球新冠病毒感染人數已超過11萬，尚無跡象表明疫情正在退去。研究人員正在利用動物研究COVID-19，比如猴子、小鼠，甚至雪貂，期望能夠回答關於COVID-19的關鍵問題，加速開發可以推向臨牀試驗的藥物和疫苗。

首批結果已經出來了：中國團隊報告了感染含有人ACE2基因的猴子1和小鼠2的初步發現。研究雪貂的實驗室也表示，不用多久就能得到初步結果：澳大利亞動物健康實驗室的病毒學家S. S. Vasan領導的一支團隊發現，雪貂對新冠病毒SARS-CoV-2易感。目前，研究人員正在研究傳染途徑，以便之後對潛在疫苗進行測試。雪貂是流感和其他呼吸道疾病的常用動物模型，因為它們的肺部生理與人類相似，研究人員希望雪貂可以模擬COVID-19在人體內的情況，比如它的傳播方式。

但是，沒有哪一種動物模型是完美的。“我們需要的不是一種動物模型，而是多種動物模型。”威斯康星大學麥迪遜分校的病毒學家David O’Connor説。猴子和小鼠可以揭示不同的感染信息，有助於闡明免疫系統的作用或是病毒的傳播方式。“我們嘗試儘快儘可能多地掌握各種信息，並將它們與不斷產生的臨牀數據結合起來。”O’Connor説。

症狀輕微

約有60位科學家組成了一個鬆散的網絡，共享各自在靈長類動物或其他動物感染方面的研究工作，O’Connor和同校的病毒學家Thomas Friedrich也是其中的成員。二人還沒有開始對猴子進行測試，他們計劃與其他同事在美國國家過敏和傳染病研究所的一個專門的封閉設施內進行。但是，他們看到2月27日發佈的一篇預印本論文報告了非人靈長類動物感染COVID-19實驗的初步細節，這讓他們興奮不已。

這項研究1由中科院武漢病毒研究所的病毒學家單超領導開展，研究發現感染新冠病毒的恆河猴症狀相對較輕，沒有一個出現發熱情況，但是X光片顯示恆河猴肺部出現了類似人類COVID-19感染者的肺炎特徵。之後，研究人員對部分安樂死的恆河猴進行了肺部解剖，證實了以上發現。研究人員在恆河猴感染3天后，對其中兩隻實施了安樂死，6天后再讓兩隻安樂死。他們還對另外兩隻觀察了3周；這些猴子體重有所減輕，但是似乎並沒有其它嚴重症狀。

O’Connor表示，恆河猴好像具有與COVID-19輕症患者類似的症狀，這一點非常重要。為了找到能模擬人類重症感染的更好模型，研究人員需要考察不同的動物，並改變其它實驗因素，如病毒進入體內的途徑。但是，由於猴子和人類的免疫系統較為類似，它們是測試人體如何應對病毒的有用對象。Friedrich説，有跡象顯示，一個人的自免疫反應可能會加劇某些疾病，如流感和SARS。猴子可以幫我們確定這對COVID-19是否成立。

研究人員需要利用猴子來解答的另一個緊迫問題是，新冠病毒是否會隱藏在表面上已治癒患者的特定器官內。Friedrich説，這類藏匿點的存在，或能解釋為什麼一些新冠肺炎患者會在治癒後出現復陽的情況。

再看齧齒類動物

許多想要弄明白COVID-19的研究人員將目光投向了動物研究的中堅力量——小鼠，他們想利用小鼠測試藥物和疫苗，調查感染的性質。傑克遜實驗室培育的小鼠被稱為“人源ACE2（hACE2）小鼠”，當時是為了2002年至2003年的SARS暴發所研發的；而SARS的致病病毒與新冠病毒存在親緣關係3，4。

但是，隨着外界對SARS研究的關注和資助逐漸減少，許多實驗室停止了對這些小鼠的研究，愛荷華大學的冠狀病毒學家Stanley Perlman説。他的實驗室開發了SARS病毒毒株之一3。現在一切都變了，他説：“大家都想要這些小鼠。但幾乎沒有人拿得出來。”

在此次疫情暴發之前，傑克遜實驗室沒有飼養hACE2小鼠種羣，但是它正在利用Perlman提供的小鼠精子抓緊培育。Lutz説上週第一窩小鼠已經出生，實驗室計劃從5月開始對研究人員供應。“阻擋我們供應小鼠的還有生物學問題，那就是妊娠。”

聖路易斯華盛頓大學的病毒免疫學家Michael Diamond也正在等待hACE2小鼠。他和他的團隊想要利用這些小鼠，測試疫苗和基於抗體的療法。他們還計劃利用CRISPR基因編輯技術，鑑定可使小鼠更易感或更不易感的基因。

Diamond及其團隊在等待期間也在開發其他小鼠模型。在其中一個實驗中，他們嘗試使用病毒作為載體，將人源ACE2注入小鼠體內。在另一個實驗中，他們使免疫系統受損的小鼠感染了新冠病毒SARS-CoV-2。他們想的是，該病毒在這些小鼠中反覆傳播後會出現突變，幫助其感染免疫系統健康的齧齒類動物。Diamond表示，這種方法對寨卡病毒是有效的；寨卡病毒也是一種小鼠天然不易感的病原體。

起點

至少有一個拿到了現存hACE2小鼠的實驗室，已經開始用冠狀病毒感染它們了。中國的一組研究人員上個月在預印本服務器bioRxiv上發佈了一篇論文，描述了感染這些小鼠的初步結果。**像恆河猴一樣，這些小鼠似乎只出現了輕微症狀，除了體重減輕和肺炎跡象外，沒有其它更嚴重的症狀4。**北京協和醫學院的病毒學家秦川聯合領導了這項研究，她説這些動物應有助於抗擊SARS-CoV-2。研究人員還在感染小鼠體內，鑑定出了有望指導疫苗開發的免疫應答。在一項未發表的研究中，她的團隊還發現了若干能夠延緩病毒複製、限制動物體重下降的藥物。

Perlman説，感染後症狀輕微的動物可以用來做藥物和疫苗測試，但是可能無助於瞭解一些較重的病例。他説：“這其實不太能解釋病毒究竟是如何致病的。”他説等hACE2小鼠到手了，他就會嘗試感染這些小鼠，但是他也在考慮開發其他小鼠模型，更好地模擬重症病例。現有的小鼠既有人源ACE2基因，也有小鼠ACE2基因，所以有一種可能是去除小鼠ACE2基因。

“許多動物模型都不完美；我們只能盡力而為。”Perlman説。

參考文獻：

1.Shan, C. et al. Preprint at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.2.25200 (2020).2.Bao, L. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.02.07.939389 (2020).3.McCray Jr, P. B. et al. J. Virol. 81, 813–821 (2007).4.Yang, H. X. et al. Comp. Med.57, 450–459 (2007).

原文以Labs rush to study coronavirus in transgenic animals — some are in short supply為標題發表在2020年3月9日的《自然》新聞上