新催化劑助力“神奇甲基”反應_風聞

來源：中科院官網   中國科學報    作者：徐鋭   時間：2020-03-18 

原文網址：http://www.cas.cn/kj/202003/t20200318_4738016.shtml

      多年來，藥物研發化學家一直在努力簡化一個能將藥物效力提高2000倍的過程——神奇的甲基化。這種反應會清除單個氫原子，並以甲基替代，從而重塑藥物分子，使其更容易與生物靶點相互作用。美國伊利諾伊大學香檳分校有機化學家M.Christina White研究小組報告稱，他們已經發明瞭一種新催化劑，可以在各種類藥物分子上輕鬆進行上述“精妙”的化學反應，這一進展或可為從癌症到傳染病等各種疾病的治療提供新方法。相關論文近日刊登於《自然》。

　　據《科學》報道，大多數藥物分子都含有一個碳骨架，通常呈棒狀或環狀，每個碳上都掛着多個氫原子。化學家如同分子外科醫生般，切除特定的碳原子或氫原子，並用氧原子或氮原子取代它們。如果想添加一個甲基（由一個碳原子與三個氫原子結合而成），研究人員往往要構建一個新骨架。

　　White試圖找到一種方法，在藥物製造過程的最後添加一個甲基。為了做到這一點，她需要通過“手術”一次剪斷一個碳—氫（C-H）鍵，而不破壞分子中其他十幾個或更多的C-H鍵。但是由於C-H鍵是有機分子中最強的鍵之一，這使得僅針對一個鍵動“手術”而不影響其他鍵變得很困難。

　　在自然環境中，構建和重塑分子的方式是通過複雜的酶來完成的，它們可以抓住碳氫化合物支架，這樣只有一個C-H鍵接觸到酶的催化位點。然而，每種酶通常只對一種特定的分子起作用。White説：“我們希望發現一種試劑，兼具選擇性和普遍性。”

　　為了找到這種催化劑，2007年，White和當時的研究生Mark Chen設計了一種中心含有一個鐵原子的雪花狀化合物，並嘗試用其在類藥物分子中添入氧原子。實驗發現，這種催化劑可以像酶一樣有選擇性地工作。但它並不能在很多分子結構上起作用，或者在靠近藥物分子中最為常見的氮原子時起作用。

　　直到2015年，White和同事才設計出了一種允許鐵催化劑和其變體，向類藥物分子中添加氧原子的新條件。2019年，他們製造了一種類似的錳基催化劑，在含有氮和其他常見添加劑的類藥物分子上進行氧氫交換。

　　在上述研究基礎上，如今White團隊研發出的化學添加劑可幫助完成“神奇甲基”反應。在用氧原子取代氫原子之後，它從一種名為三甲基鋁的試劑中，竊取一個甲基並將其插入氧原子的位置。研究人員已經對41種不同的碳氫化合物進行了這種分子手術，其中包括16種常見的類藥物支架。

　　這種試劑使在藥物分子中插入“神奇甲基”變得簡單、廉價。如果加入甲基確實增加了藥物效力，醫生可能會給病人的藥物減小劑量。這樣可以提高用藥安全性，減少副作用。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2137-8