癌細胞究竟狡猾在哪_風聞

之前我們説，要做一系列跟免疫力相關的內容，這是其中一部。癌症是奪取現代人生命的嚴重疾病，它與病原體入侵最大不同之處在於，是從內部開始。

為什麼我們的防禦系統會失靈？利用靶向藥物我們又能做哪些事？希望看完這期你會有系統的瞭解。

視頻連接請戳https://mp.weixin.qq.com/s/LZHsHSoWMXmhtdGnrBJ7VA

－文字稿－

文｜葉森 香港大學

如果説病毒的入侵，就像特洛伊木馬那樣，是外敵欺騙了我們的身體，趁虛而入；那麼癌症的發病則驗證了一句老話：“堡壘往往是從內部攻破的”。

假設有一天，正在人體中巡邏的免疫細胞T細胞發現了一點小小的異常：肺部出現了一個不聽招呼的細胞團。這個團簇裏的細胞看上去都很眼熟，應該是自己人；只是都有些好吃懶做：它們源源不斷地從周圍攫取養分，但從來不承擔肺泡細胞的交換氧氣的功能。

T細胞剛想拍照並吹哨警戒，腫瘤細胞立即亮出了鑰匙PD-L1（細胞程序死亡-配體1），用它關掉了T細胞身上的開關PD-1（細胞程序死亡蛋白-1）。腫瘤細胞低聲道：“自己人，別動手”。就這樣，T細胞搖搖頭，皺着眉頭走開了。

是的，這團細胞就是腫瘤細胞，源於人體自身，但發生了基因突變。畢竟，DNA在不斷複製的過程中，出錯的風險也是在累積。

因而持續分裂的細胞，癌變的風險更大，比如上皮細胞、間葉細胞、血液幹細胞、神經上皮細胞，都有可能因為某次關鍵的基因突變，從而黑化變成腫瘤細胞。

一旦癌變，這些細胞就能夠惡性增殖，不受身體調控地發展壯大，並且躲過T細胞的搜捕。

腫瘤細胞還能借助淋巴循環和血液循環，在人體內開闢多個分基地。導致其惡性增殖的關鍵突變之一，在於腫瘤細胞掌握了自己的命運。正常細胞的分裂需要比較高濃度的表皮生長因子，這樣才能激活細胞內酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase），啓動信號傳導，激活一系列酶和基因，促進基因表達、蛋白質合成和DNA合成，最終完成細胞增殖。

然而，突變了的腫瘤細胞表面有着過度表達的表皮生長因子受體（EGFR），僅僅需要低濃度的表皮生長因子，甚至無須生長因子就可以激活一系列的細胞事件，完成分裂。所以，這羣突變的叛徒完全不用理會周圍的調控信號，只要有一口氣還在，就能繼續發展壯大。它們不但不受控地增殖，還要養分、要大吃大喝。

科學家們發現腫瘤細胞還可以通過釋放大量的血管內皮生長因子（VEGF），欺騙身體。這些被腫瘤細胞釋放的VEGF會調節血管外基質降解、誘導細胞遷徙，從而介導新血管生成，還會刺激淋巴管內皮細胞的分裂、增殖，介導淋巴管生成。

正因為它們是源自人體的叛徒，傳統的化療藥物往往只能造成"傷敵一千，自損八百"的效果。具有細胞毒性的化合物，雖然對腫瘤細胞有殺傷能力，但同樣也會誤傷普通細胞。

又因為化療藥物往往會抑制細胞分裂增殖，所以還會誤傷毛囊造成脱髮；誤傷消化道內的上皮細胞，造成食慾不振、嘔吐等等。

既然腫瘤細胞表面的EGFR發生突變，存在過表達，那麼是否可以針對性地開發靶向藥物？

​以肺癌為例，肺癌中約有80%~90%的病人為非小細胞肺癌，其中45%~85%的病人出現了EGFR突變。著名的吉非替尼（商品名：艾瑞莎Iressa）就可以有效抑制EGFR的活性。其藥物分子能夠強行佔領表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-Tyrosine Kinase）的ATP結合位點，阻斷激酶的信號傳導。這樣就破壞了細胞分裂過程中的信號傳導機制，那麼腫瘤細胞就無法複製蛋白質和DNA，也就無法增殖了。

這種藥物對普通的細胞影響相對較小，但還是會對其它快速增殖的表皮細胞造成一定影響，其副作用包括腹瀉、皮疹、瘙癢等。同時，由於靶向的選擇性作用是一個精確的機制，用藥前必須進行測試，對於那些沒有發生EGFR突變的病人也是沒有幫助的。

另外一種思路就是通過血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑來破壞腫瘤的新生血管，從而阻斷其營養輸入。例如：貝伐珠單抗（Bevacizumab）就是一種可以與VEGF特異性結合的藥物，是世界上第一個用於治療癌症的人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗專殺腫瘤細胞所釋放VEGF，使其無法到達受體，也就無法促進血管與淋巴管的生成，從而截斷腫瘤細胞的營養供應。

同理，這也可能損害正常的血管，造成出血或血栓的副作用。所以，VEGF抑制劑的使用，也需要醫生的精心調控劑量與療程。

然而，腫瘤細胞也不會這麼容易束手就擒。它們會尋找各種各樣別的通路來對抗治療，產生耐藥性。

例如，服用艾瑞莎幾個月後，EGFR突變的腫瘤細胞被殺死了，但有幾個腫瘤細胞再次突變，改變自己的EGFR的結構，導致艾瑞莎無法強行佔據表皮生長因子受體-酪氨酸激酶（EGFR-Tyrosine Kinase）的ATP結合位點，藥物也就失效了。

有的腫瘤細胞還可以通過間質表皮轉化因子（MET，另一種受體酪氨酸激酶）和人表皮生長因子受體2（HER2，也是受體酪氨酸激酶）這些旁路激活途徑，對EGFR抑制劑產生耐藥性。

所以，如果僅僅通過一種靶向藥物，有時候確實可以暫緩腫瘤進展，但並不能徹底堵死它們的增殖通路。

表皮生長因子受體抑制劑與血管內皮生長因子抑制劑連用，同時靶向細胞增殖的信號通路與新生血管調控，治療中產生耐藥性的機率就會更小。如果我們對這羣叛徒的把戲全都摸清，並各種手段齊下，它們繞過靶向藥物的幾率就會大大降低。而目前，已經找到的腫瘤細胞的成藥靶點包括但不限於我們所示（EGFR，VEGF，ALK，HER2，PD-1/PD-L1，mTOR，BRCA-1/2，CTLA-4，PARP）。

比較樂觀地看，隨着科學家和醫生的努力，找出所有腫瘤細胞惡性增殖、欺騙免疫細胞的信號通路，並且找到針對它們的特異性藥物，將是一個可以期待的未來。