英勇的嘗試，遺憾的結果：克力芝治新冠乏力_風聞

來源：微信公號“賽先生”

根據美國約翰霍普金斯大學實時統計數據，截至北京時間3月22日16:13，全球新冠肺炎確診病例307297例，死亡13049例。

撰文| 湯佩蘭

責編| 葉水送

新冠肺炎疫情暴發以來，國內各地紛紛開展藥物臨牀試驗，其中抗HIV藥物洛匹那韋-利托那韋（克力芝）的療效一直受到外界關注。

3月19日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了洛匹那韋/利托那韋治療重症新冠肺炎（COVID-19）的臨牀試驗結果，研究發現，對於新冠肺炎重度患者，克力芝未出現明顯的臨牀狀況改善或降低死亡率，患者咽喉部檢出的新冠病毒RNA量也未能減少[1]。論文的通訊作者為中日友好醫院呼吸中心常務副主任、副院長曹彬、武漢市金銀潭醫院院長張定宇和中國工程院院士王辰。

值得一提的是這項試驗1月9日就立項了，1月18日正式入組第一例患者。該研究團隊來自中日友好醫院、國家呼吸病臨牀研究中心以及武漢金銀潭醫院。

洛匹那韋-利托那韋組患者臨牀狀況未改善

近日，曹彬在接受專業期刊《呼吸界》採訪時，曾回顧了鎖定抗艾滋藥物洛匹拉韋/利托那韋的過程。2003年香港大學袁國勇團隊做過SARS冠狀病毒抗病毒藥物的體外研究，發現了洛匹拉韋/利托那韋和干擾素兩個藥。香港醫生將兩個藥聯合用於治療了41例SARS患者，發現與之前未使用洛匹拉韋/利托那韋的患者相比，使用後患者的死亡和發生呼吸衰竭的比例大大降低。幾年前，韓國暴發中東呼吸綜合徵時也曾沿用了洛匹拉韋/利托那韋方案[2]。

隨後，他們討論了該藥物的臨牀試驗設計。研究採用前瞻、隨機、標準治療對照、開放標籤的試驗，通過1：1的比例將患者隨機分組，共招募199例確診新冠肺炎感染的患者參與，99例患者接受常規治療基礎上，進行為期14日每日兩次接受洛匹那韋-利托那韋（分別為400 mg和100 mg）的治療；其餘100例接受常規治療。患者中位年齡為58歲，60.3%的患者為男性，出現症狀和隨機分組的間隔時間為13天左右。研究團隊表示該研究非雙盲試驗，由於試驗緊急，未能製備洛匹那韋-利托那韋的安慰劑。

該研究評價治療效果採用的主要終點指標是臨牀改善的時間，臨牀改善定義為患者入院狀態的7分等級量表評分降低2分或者出院。其他次要終點包括隨機化後第7、14和28天的臨牀改善率、第28日病死率、機械通氣持續時間、生存者的住院時長以及從治療開始至死亡的時間（天數）、咽拭子樣本中病毒RNA載量、嚴重藥物不良事件發生率。

最後試驗的結論是，在重症新冠肺炎患者中，與常規治療相比，洛匹那韋-利托那韋治療的患者臨牀狀況改善或死亡率降低不明顯。同時，未發現洛匹那韋-利托那韋可降低病毒RNA載量或縮短檢出病毒RNA的時間。

該研究上線當天，《新英格蘭醫學雜誌》主編Eric Rubin等人發表社論中稱讚“This was a heroic effort.（這是一次英勇的嘗試）”，同時指出“the trial results were disappointing.(實驗結果令人遺憾)”，指出兩點因素解釋洛匹那韋-利托那韋沒有發揮效果，首先是研究團隊選擇招募感染時間較長的病情危重患者，藥物發揮的療效有限；其次，洛匹那韋-利托那韋的抗病毒活性可能達不到抑制病毒複製所需的濃度[3]。

“有一定療效”還是沒有療效？

3月7日，曹彬在接受採訪時提到，前幾天課題組把洛匹拉韋/利托那韋臨牀研究結果向國家有關部門彙報後，與會專家對該項研究做出了很高的評價，“我們希望這樣的研究成果能夠儘快被國際社會，包括WHO知曉。我們也希望這項研究成果能夠成為我國下一版診療方案有力的循證醫學證據。”

無獨有偶，3月19日，NEJM獨家授權的“NEJM醫學前沿”推送了題為《NEJM發表中日醫院和武漢金銀潭醫院研究，證實洛匹那韋/利托那韋對重症新冠肺炎有一定療效》的作者述評。

那麼，洛匹那韋-利托那韋到底是沒有療效，還是否有一定治療效果？

值得關注的是，被分配到洛匹那韋-利托那韋組的99例患者中，有5例未接受該藥物治療，其中3例在隨機分組後24小時內早期死亡，另外2例主治醫師拒絕開出洛匹那韋-利托那韋，因此接受分配治療的患者數為94例。

曹彬等人撰文，也針對該藥物臨牀研究結果進行解讀，意向性分析（ITT）數據集指的是將所有參與隨機化的患者納入分析的數據集，即納入洛匹那韋/利托那韋組的99例和標準治療組的100例。在本次實驗中的改良意向性分析（mITT）數據集，排除了24小時內死亡的3名患者，即96例和標準治療組的100例[2]。

研究人員發現，在意向治療人羣中，洛匹那韋-利托那韋組和常規治療組患者的臨牀狀況改善時間沒有差異，都是16天。但在排除3例早期死亡患者的改良意向治療分析中，兩組臨牀狀況改善的中位時間分別為15天和16天，儘管差異很小但達到了統計學顯著性。對此研究者在論文中解釋道，因為“NEJM發表RCT研究論文有明確的規則和要求（當然，這種規則也不斷在發生變化）。在這篇論文中，NEJM雜誌社要求只能基於ITT數據集的主要研究終點（臨牀改善時間）下結論。”

此外，在論文的討論部分提到，患者患病時間和疾病嚴重程度影響其臨牀改善和死亡率。在出現症狀12日內，洛匹那韋-利托那韋組的臨牀狀況康復時間為16日，相比常規治療組的17日縮短一天。從死亡率來看，洛匹那韋-利托那韋組的19%低於常規治療組的27.1%。但出現症狀12日之後的亞組則沒有這一情況，表明洛匹那韋-利托那韋對於臨牀早期患者的益處需要進一步研究。

研究團隊還觀察到接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者中，發生嚴重併發症（急性腎損傷和繼發感染）或因呼吸衰竭而需要無創或有創機械通氣的人數少於未接受治療的患者。洛匹那韋-利托那韋可否進一步減少新冠肺炎的併發症，仍待進一步研究。

因此，曹彬等人在撰文中認為，綜合全面的研究結果，此項研究對洛匹那韋/利托那韋在重症新型冠狀病毒肺炎的治療定位作出的全面解讀應為：有一定療效，副作用偏高但尚可接受，為未來臨牀研究指明瞭方向。

3月18日，世界衞生組織（WHO）總幹事譚德塞在日內瓦新聞發佈會上宣佈，為了尋找應對新冠肺炎最有效的治療方法，WHO將主導一項名為“SOLIDARITY（團結）”的臨牀試驗項目[4]。被檢驗的藥物分別是抗病毒藥物瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋和利托那韋加干擾素β以及抗瘧疾藥氯喹，洛匹那韋和利托那韋也在其列。

譚德塞稱，“這項大型國際研究的目的是獲取可靠的數據，以顯示哪些治療方法最為有效”。

只不過，彼時曹彬等人發在NEJM上的研究還未上線。