新藥研發專家的抗疫日記：願臨牀數據不再引發悲劇 | 117三人行_風聞

自武漢暴發新冠肺炎疫情以來，返樸專欄“117三人行”的作者們一直在密切關注國內的狀況，馬不停蹄地策劃、創作相關的科普文章，為幫助大家安穩地熬過疫情出一份力。如今，疫情已蔓延到全球，二月底，美國波士頓因Biogen公司舉辦的全球高層會議引發了嚴重的新冠疫情。專欄作者之一、居住在波士頓的史雋老師歷經這次疫情暴發，記下了每天重要的事情和感想，作為一段歷史的見證。

撰文 | 史雋

3月11日 週三

MA累計確診 95例

CDC確診6例，州立實驗室確診89例

美國COVID-19的確診人數達到1339人。我所在的馬薩諸塞州（MA）也有了95例確診病例，其中77例病例與劍橋(Cambridge) 的生物公司Biogen在波士頓萬豪酒店舉行的高管大會有關（詳見《波士頓新冠暴發危機：Biogen年會病毒大傳播始末》）。

周圍很多生物公司比如Takeda, Biogen等都開始要求員工在家上班，沒有特別的事不要去公司。可惜我所在的公司還是一切照常。早上開車去上班，感覺路上的車確實比以往少了一些。

下班回家，閨女説一起玩的兩個中國小朋友已經不上學了，問什麼時候她也可以不去了。我問：“不上學在家幹什麼呀，有那麼好麼？”她一臉興奮地説：“是啊，可以睡懶覺和玩，多好啊。”被我一巴掌拍回去繼續練鋼琴。

晚上9點，Trump召開新冠新聞發佈會，宣佈切斷除了英國和愛爾蘭以外的申根區所有歐洲國家的通航。這些國家的公民，不包括美國公民或其家庭成員或者美國綠卡擁有者，暫時30天不能入境。

該禁令包括的國家有：奧地利、比利時、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、冰島、意大利、拉脱維亞、列支敦士登、立陶宛、盧森堡、馬耳他、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典和瑞士。

3月11日當日，馬薩諸塞州（MA）共確診95人，其中CDC測試確診6例，州立實驗室確診89例。來源：https://www.mass.gov/orgs/department-of-public-health

3月12日 週四

MA累計確診 108例

CDC6確診6例，州立實驗室確診102例

早上鬥爭了3秒，仍然把娃送去上學了，正常上班。明顯覺得周圍的氣氛緊張了起來。有美國同事們來問各種新冠病毒的問題，比如在體外能存活多久啊等等。把2月份中國形勢嚴峻的時候讀過的英文文章打包，羣發給他們。很快收到一封回信，問能不能寫個總結。回答：如果你懂中文，可以看我寫的科普文（均收集於返樸專欄“117三人行”）。

白天收到華人微信羣裏的各種消息轟炸，馬薩諸塞州很多鎮的學校都決定停課2-4周不等。我們鎮的學監巋然不受影響，只説把原定週五全學區四年級的學生去歌劇院參觀的活動取消，推遲到明年再説。

隨後email也陸續收到各種娃的課後班活動取消的通知，生生有被轟炸的感覺。朋友發來各大超市美國人排長隊囤貨的照片，慶幸兩週前大部分東西都已經買了。還沒得意三秒，悲觀主義者又開始想是不是囤少了？

晚上又有很多學校宣佈停課2周。8點42分，我們鎮的學監終於也挺不住了，宣佈停課兩週。可是公司仍然沒有任何通知。隊友的公司也不能長時間在家上班。我只好發信給老闆，説我未來兩週可能要有很多時間在家上班。

3月13日 週五

MA累計確診 123例

CDC6確診18例，州立實驗室確診105例

開啓帶着倆娃在家上班的超級混亂的第一天。

早上想去藥店補點酒精，8點30分到了店裏，被告知什麼免洗洗手液、消毒紙巾、酒精都沒有了。出門看到邊上的超市trader joes門口排了好多人，等着9點開門。看看時間，還有10分鐘開門，想着要不也去買兩瓶牛奶。特地挑了個離大門遠一點的地方，避開人羣等着。結果眼見着人越來越多，趴車都沒有地方，很多人直接趴在路上。有個店員經過，讓大家到時候幫忙打包，這樣可以加快速度。店員説雖然他們都很累，但會盡量幫助大家。我心裏覺得為了兩瓶牛奶不太值得擠在這裏，還是回家在網上買了送到家更好。

回家剛和一個合作者開完視頻會議，就被要求寫contingency plan（應急計劃）：如果只有35%的人可以來，怎麼處理；只有10%的人可以來，怎麼辦……等等等等。

手忙腳亂搞定以後，喘口氣吃了午飯，想看看送來的測序數據。突然收到通知，全公司，包括全世界所有的site（站點）, 所有員工沒有必要去公司的都在家上班三週。然後又是緊急視頻開會討論怎麼辦。視頻會開到一半，發現所有的同事都在樂，回頭一看，兒子開了書房的門進來，要給我一張紙，連忙揮手把他趕出去。這時候聽到老闆那兒傳來狗叫的聲音。沒多久又發現所有的同事都面露笑容，回頭一看，果然閨女貓着腰進來拿了一張紙，又貓着腰跑了出去。好不容易把這會開完，打電話一個一個通知組員。

才一天兩熊孩子在家裏已經鬧得我頭疼！老大還能給作業安靜一會兒，老二簡直不知道怎麼辦，只好讓他拖地掙零花錢了。

下午3點半，Trump又召開新聞發佈會，把一些關鍵企業的CEO們拉出來排隊講話，發動商業力量來合作抗疫。宣佈美國進入全國緊急狀態 (National Emergency)，可以快速應對新冠病毒蔓延。

最重要的一點是CDC的試劑盒的問題：美國的新冠檢測速度緩慢，一直被全國罵。好不容易試劑盒的問題解決了，又有人手問題了。一個好的試劑盒還要配一個好的技術員不是？

美國每日試劑盒測試的樣本量。圖中可看出，三月上旬，因為測試放開，每日測試的樣本量激增。圖片來源 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/testing-in-us.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Ftesting-in-us.html

今天終於看到希望了。美國也開始採取類似德國和韓國的抗疫策略，測測測，把所有感染的人測出來。以後測試需要的話可以到drive through testing clinic （開車去檢測點進行鼻咽拭子採樣）進行快檢，樣本會送到實驗室，用Roche（羅氏）的快速檢測試劑檢測。最關鍵的是Roche這個機器：“Roche cobas is highly automatic RNA EXTRACTION and PCR machine.Higher throughput."（廣告語：Roche bobas系列產品可進行高度自動化的RNA提取與PCR，單次可測更多樣品。）據説提交申請一小時，就被FDA批准了。

Roche cobas®6800 / 8800 systems

一體機又快又安全，對技術員的要求降低，也減少了檢測人員的風險。檢測可以和醫院分開，在開闊通風的地方進行，被檢測的人和取樣人員被感染的風險都降低了，不用時刻消毒。

Roche cobas 8800 系列（上圖右）每批可測96個樣品，8小時可測960個樣品。6800 系列（上圖左）每批可測96個樣品，8小時可測384 個樣品。全美大概一百多台，大醫院都有，因為都有分子診斷實驗室。但是各實驗室還得花幾天確認儀器能正常使用。希望cobas系列的敏感度和特異性仍然能夠保持高標準。

正在準備中的馬薩諸塞州的弗雷明漢市的drive in測試點。

美國這個試劑盒難產的讓我一度都想自己做一個試試了。

馬薩諸塞州州長宣佈全州不能有超過250人的聚會。

3月14日 週六

MA累計確診 138例

CDC6確診19例，州立實驗室確診119例

上週六美國CDC就建議65歲以上的老人儘量少出門，因為是高危人羣。原本每週六隊友都要帶着爸媽去中國超市買菜，現在改成爸媽開個單子，隊友自己去。於是配備了外科口罩，一次性手套和酒精消毒紙，全副武裝出門。順便再去趟沃爾瑪，把上週就想買的退燒藥和化痰藥買了，備在家裏，以防萬一。

隊友的化學生物知識早就還給高中老師了，完全不會看成份，每次買藥都要電話遙控指揮，來回發照片確認哪一種可以。因為對乙酰氨基酚的藥物安全指數 (TI) 太窄, 家裏一般都用布洛芬來退燒。好不容易指揮找到了劑量合適的布洛芬和不含右美沙芬（dextromethorphan）的化痰藥guaifenesin。正準備去結賬，我就看到了這篇《柳葉刀》的通訊 (correspondence)：

這篇通信文章綜合分析了幾個研究的統計數據，發現COVID-19重症病人裏面有糖尿病和高血壓等基礎疾病史的患者比例很高。當然不能排除這些病人就是因為有這些基礎疾病才更容易重症。而且這些病人的ACE2（新冠病毒結合的受體）表達量就比較高，和肥胖和抽煙的人一樣，很可能更容易感染新冠病毒。

但是使用ACE2抑制劑、布洛芬或者thiazolidinediones（噻唑烷二酮，糖尿病藥物）都有可能增加ACE2的表達。

雖然數據只表明了相關關係，不能證明因果關係，但是考慮到現在是特殊時期，為了安全起見，如果對乙酰氨基酚和布洛芬都耐受，這兩種藥也都起作用的條件下，為了降温，可以考慮使用對乙酰氨基酚。但是，對乙酰氨基酚（也就是泰諾，Tylenol ）因為 TI （安全指數）比較低，千萬注意不要過量！要注意使用劑量和間隔時間。降壓藥要和醫生討論，可以考慮換用calcium channel blocker（鈣通道阻滯劑）。

還真找到一些文章説布洛芬會增加各種組織的ACE2的表達。

考慮一下，估計等到定論出來，黃花菜都涼了。出於個人剛剛的判斷，還是讓隊友把布洛芬放回去，換成對乙酰氨基酚。

中午Trump又開新聞發佈會。

首先他宣佈自己昨天做了新冠病毒試劑盒測試，今早測體温正常。被質問為什麼還握手，回答這是當總統以後形成的習慣，所有的政客見人都握手，正在改正，所有的人都在改正，需要時間。宣佈對英國和愛爾蘭禁飛。COVID-19的檢測和治療都免費。低收入家庭的兒童如果不能上學，聯邦政府會支付午飯的飯錢。許諾明天5點會更新停車場測試站點和篩選網站的信息。表揚了各州的合作和步調一致，強調我們要照顧老人，他們是撫育我們長大的人，現在是我們保護他們的時候。

下午閨女開始第一節課後班的畫畫課。效率比正常上課低了不是一點半點。老師把每個小朋友畫了一半的作品看了一圈以後，小半節課已經過去了。然後每次改完以後，都要家長幫着拍照，用短信發給老師，老師好作出指導。閨女畫的一隻夜光下的浣熊，黑乎乎的一片，每次都要到院子裏借用自然光才能拍好。來回幾次，把老媽子累得夠嗆，折騰到最後天都黑了。視頻背景裏還有各種有趣的聲音，有爸爸訓孩子要好好聽課的，有別的兄弟姐妹吵鬧的。原本可以把娃一送了事的課，硬生生變成了陪着上了整節課。真心累啊。

3月15日 週日

MA累計確診 164例

CDC6確診45例，州立實驗室確診119例

下午兩個孩子的中文學校也都改成了網課，又是一陣雞飛狗跳。

又有朋友發來一篇文獻，講對乙酰氨基酚會降低細胞內谷胱甘肽水平，調節細胞因子的產生，可能會加重COVID-19暴發時引起的炎症風暴。

這些學術界的爭論等到有了定論，估計疫情也過去了。希望這些藥最好用不上！

下午6點多，州長宣佈全州不能有超過25人的聚會，所有的學校（包括公校和私立學校）都停課三週，直到4月7號。直到4月17號，餐館只能外賣。

好消息是隊友的公司終於也允許在家上班了。

晚上美聯儲宣佈，將利率直接降至零，併購買至少7000億美元的政府和抵押貸款相關債券，保護經濟免受冠狀病毒暴發的影響。這下可好，沒被嚇死的也被美聯儲嚇死了！

馬薩諸塞州州長髮言

3月16日 週一

MA累計確診 197例

自16日起，不再需要CDC確認州立實驗室的檢測結果

第一天正式的全球全公司的大部分人在家上班。結果上午9點多就收到電話，email的緊急通知，遠程登陸VPN出問題了，果然隨後網絡就變得很慢，不得不多次截斷VPN。

大家果然都被美聯儲嚇死了，股市開盤就熔斷。在網上看到兩個圖，覺得挺貼切的。

又看到意大利的死亡統計，覺得自己的存活幾率還是挺大的，就是要保護好爸媽，不要連累他們就好。

意大利不同年齡段的確診人數、死亡人數、死亡率和人口比例。

美國開始激烈地討論要不要採取更加嚴格的封城措施。

正好看到First Word Pharma對來自意大利的104位醫生進行了一次簡短的民意調查，調研整個國家的隔離措施對他們治療不是COVID-19的患者會產生何種影響。專家們指出，流行病學對這些大規模的隔離措施（例如封城）的反應很可能在幾周後就會顯現出來，可能會促使其他國家實施相同的舉措。而這個調研的意義就是要看這種措施對患有別的疾病、同樣需要治療的患者有什麼影響。

讓我想起一月底到二月初，武漢甚至全國別的地方，除了發熱門診和生孩子，其他的病人都沒辦法看病了。

第一個問題：整個國家的例如封城等隔離措施，對治療不是COVID-19的患者會產生何種影響。程度從1到5：1 是沒有影響；5是影響巨大。

有超過40%的醫生的回答是不知道；21％的受訪者認為可能的影響為中等。

第二個問題：您是否擔心由於整個國家的隔離措施而導致用於治療您平時的患者的藥物/治療設備短缺？（1 是沒有影響；5是影響巨大）

大部分醫生都認為會有中度以上的影響。

第三個問題：您是否擔心整個國家的隔離措施會影響慢性病病人的治療？（1 是沒有影響；5是影響巨大）

大多數醫生對“隔離措施將影響我在照料慢性病患者的能力”這件事表示中度至高度擔憂。

第四個問題：您預計整個國家的隔離措施將對正在接受新藥的臨牀研究的患者的治療產生什麼影響？（1 是沒有影響；5是影響巨大）

13％的醫生認為臨牀研究會受到重大影響，76％的醫生預計會有至少中等程度的影響。

3月17日 週二

MA累計確診 218例

3月18日 週三

MA累計確診 256例

下午1點左右，美國股市再次熔斷。

3月19日 週四

MA累計確診 328例

3月20日 週五

MA累計確診 413例

今天下午，州長宣佈馬薩諸塞州有了第一例COVID-19死亡案例：薩福克郡 (Sullfolk county) 一位八十多歲有基礎疾病的男子。雖然紐約州和加利福尼亞州的州長已經下令所有居民沒有緊急事務呆在家裏，但馬薩諸塞州的州長認為本州暫時還不需要。

州長還提到了馬薩諸塞州生物技術委員會的一項倡議，鼓勵全州的生物公司捐助物資共同對抗這種病毒。這個委員會的主席説，倡議書發出去的短短24小時內，就有近200家公司捐助了很多自己的庫存。

3月21日 週六

MA累計確診 525例

FDA今天緊急授權了加州硅谷的Cepheid公司的核酸檢測，它們的技術做一次新冠病毒 (SARS-CoV-2) 的核酸檢測最快只需45分鐘。

通常，病人的樣品要被送到特定的檢測中心，可能需要幾天時間才能得出結果。這是第一個可以完全在患者護理點進行的即時測試。一體機的自動化系統不需要檢測人員有太多的專業培訓，也可以不用在醫院進行，幫助減輕醫院的壓力。

Cepheid説設備將在3月27日星期五出貨，並計劃在3月30日星期一開始進行測試。

繼加利福尼亞州、紐約州、賓夕法尼亞州和伊利諾伊州後，新澤西州州長今天發佈了一項命令，要求從週六晚上9點開始，全州900萬居民全部呆在家裏。所有不必要的商業都必須無限期關閉，所有聚會都將取消。而超市、藥店、加油站、銀行和其他金融機構以及自助洗衣店因為是生活必需，仍然可以開門營業。

3月22日 週日

MA累計確診 123例

3月23日 週一

MA累計確診 777例

過了一個週末，美國COVID-19確診人數的增長曲線突然變得很陡，超過了其他歐美國家。紐約成了重災區。周圍的氣氛變得緊張起來。

早上，正在開全球的視頻會議，討論應對疫情的措施，突然收到州長髮的“居家令”。從週二（3月24日）中午7點開始，一直到4月7日中午，所有非必需的商業機構都要關門。建議大家呆在家裏，限制所有不必要的活動。進一步把不能有超過25人的聚會的限制降低到10人。超市，藥店，醫療機構和加油站等必需的機構還可以開門。公共交通也還會運作，但希望大家只在必要時候使用。違反規定的人會有最高300美金的罰款，甚至會面臨刑事訴訟。

然而，哈佛大學T.H.Chan公共衞生學院的傳播疾病專家Marc Lipsitch認為這些新的措施可能要滯後三週才能緩解重症監護病房的壓力。

州里公佈的數據越來越詳細。看起來除了Quest, Labcorp等商業機構，各大醫院都已經可以自己做檢測了，檢測量增加了很多。

下午，波士頓居然下起了雪，還不小，地上很快就積起了薄薄的一層。

史雋/攝

下午各大微信羣裏開始流傳一個消息。國內有人賣海外華人捐贈的防護服等物資，甚至紙箱上貼着的“中國加油”的紙都沒有撕下來，就想高價再賣回給美國。

這種消息真讓人寒心。捐贈的物資是某些人用來牟利的手段？

3月24日 週二

MA累計確診 1159例

早上照例瀏覽了一遍製藥業的新聞。看到兩個新聞有點意思。

一個是印度將投資13億美金來減少自己對中國API (Active pharmaceuticalingredient，活性藥物成分) 的依賴。與其他國家一樣，印度也越來越依賴中國生產的廉價的活性藥物成分。疫情讓印度意識到，完全依賴別國的做法會讓自己很被動。美國國內現在也有很多聲音，要把一些重要的產業鏈搬回美國。疫情過後，全球貿易格局會因此改變麼？

另一篇報道講的是Trump説“很有效”的藥物——羥基氯喹 (hydroxychloroquine)，一個1955年被FDA批准的抗瘧藥物。

這讓我想起了昨晚看到一個報道：美國亞利桑那州鳳凰城的一對60多歲的夫妻，聽了3月21日Trump在新聞發佈會上説羥基氯喹對COVID-19很有效，於是決定吃一些來預防得病。但是他們吃的不是藥物本身，而是通常用於清潔魚缸的添加劑，這個添加劑含有的是氯喹的另一種化學形式：磷酸氯喹 (chloroquine phosphate)。吃完以後30分鐘，這對夫妻就感到很不舒服，送去醫院後丈夫死亡，妻子病危。

這個悲劇的起因追根溯源，就要説到上週的兩個新聞。

法國的研究人員報道了一個關於羥基氯喹的小規模臨牀試驗的結果。結果表明，羥基氯喹和抗生素阿奇黴素一起用，COVID-19患者都實現了病毒學治癒。該研究招募了36位受試者，其中22位有上或下呼吸道感染，另外6位無症狀，還有6位失訪。樣本量很小。

同時，投資公司Evercore ISI的分析師Umer Raffat偶然發現了一篇發表在一箇中文期刊的文章，這篇文章引用了第二項未發表的臨牀試驗，號稱 “證明”了氯喹 (chloroquine) 對COVID-19的療效。

其實在這些研究結果公佈之前，羥氯喹和氯喹就已經引起了相當多的社會關注。大多是源源不斷的 “聽説”氯喹及其類似物對COVID-19有效的證據。也有一些體外的數據表明氯喹及其類似物的抗病毒效力與瑞德西韋差不多。

然而，法國對羥基氯喹的人體臨牀試驗還存在很多不足：該試驗不是隨機的，被測試的患者樣本量太小，其中沒有重症患者；而中國對氯喹的研究並沒有正式發表，完全不能評估試驗的設計。

如果現在不是疫情中，而是正常情況，這種證據壓根不會被臨牀研究領域考慮。然而，COVID-19在全世界蔓延的速度和致命性意味着這不是“正常情況“。

氯喹及其類似物與瑞徳西韋相比，儘管兩者似乎都對病毒有一定的效用，但是羥基氯喹是一種口服藥物，可以非常低成本地大量生產。而瑞徳西韋需要靜脈注射，合成也要複雜得多。

Trump稱羥基氯喹有效的新聞發佈以後，包括Mylan，諾華公司的Sandoz和Teva在內的仿製藥生產商已承諾生產超過2億劑羥基氯喹（羥基氯喹比氯喹本身稍安全），而拜耳宣佈計劃運送300萬片氯喹片劑。

在疫情緊迫的條件之下，什麼時候FDA應該正式批准這些藥物用於治療COVID-19呢？

好消息是，在clinicaltrials.gov上進行的搜索表明，在過去的幾周內，開展了五項關於羥基氯喹的大型臨牀研究，其中至少有一項正在美國進行。不久之後，就應該可以從一批隨機對照臨牀試驗中獲得一些急需的數據。

亞利桑那州的悲劇提醒我們，不論在哪個國家，應該是科學家公佈的消息就應該留給科學家去做，免得誤導大眾。

引用美國著名的傳染病專家Anthony Fauci的話：

“這些藥物可能對新型冠狀病毒有效。但是我的工作是從科學的角度明確證明它們確實起作用。”

I’m not disagreeing with the fact anecdotally they might work, but my job is to prove definitively from a scientific standpoint that they do work.

by Anthony Fauci

下午又聽到另一則消息，哈佛大學的校長夫婦被確診感染新冠病毒。他們從3月14日起就開始在家上班，不和外人接觸，可還是在週日開始出現咳嗽發燒等症狀，並在今天被確診。校長夫婦都不知道是如何感染上新冠病毒的。希望校長夫婦能早日恢復，也希望大家都能平安健康。

引用哈佛校長通知學生撤離校園發的郵件的最後一段話：

沒人能預知後面幾個星期我們即將面臨的是什麼，但是我們每個人都要懂得COVID-19將考驗我們在危機時刻顯示的超脱於自我的善良和慷慨。我們的任務是在這個非我所願的複雜混沌的時刻，展示自己最好的品格和行為。願我們的智慧和風度同行。

郵件全文可見https://www.harvard.edu/coronavirus/covid-19-confirmed-case

州里的新冠病毒測試力度明顯加大，今天一天測了4827例，陽性率大約在8%。感覺控制得不差。

傍晚，公司突然宣佈全體員工在家上班的日子延長到5月1日。

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